Eventi avversi ed effetti collaterali degli agonisti del recettore GLP-1

Gli agonisti del recettore del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1 RA) sono terapie consolidate per il controllo glicemico nel diabete mellito di tipo 2 (DMT2) e per la perdita di peso (1). L’obesità è riconosciuta come una malattia cronica e rappresenta una componente chiave dello spettro delle patologie cardio-metaboliche, con prove crescenti che indicano i benefici clinici dei GLP-1 RA per la gestione del peso e il miglioramento dei profili di rischio cardio-metabolico e cardiovascolare. Il ruolo terapeutico di questa classe di farmaci si sta quindi estendendo al paradigma delle malattie cardio-metaboliche, oltre le indicazioni convenzionali di controllo glicemico e perdita di peso. Le terapie con GLP-1RA sono state sviluppate per imitare gli effetti periferici del GLP-1, ma è ormai ampiamente dimostrato che la loro efficacia nel trattamento dell’obesità dipende dalla riduzione dell’apporto energetico attraverso la loro azione sul sistema nervoso centrale.

I GLP-1 RA esercitano ampi effetti antinfiammatori in molteplici organi periferici, tra cui i polmoni, il sistema cardiovascolare, il fegato, l’intestino, i reni, le articolazioni e, come precedentemente citato, il sistema nervoso centrale. Prove provenienti da studi preclinici e clinici supportano il ruolo antinfiammatorio dei GLP-1RA nel sistema cardiovascolare, nel fegato, nei reni e nelle articolazioni. Così come sono stati documentati effetti neuroprotettivi, alla base di diverse condizioni neurodegenerative, tra cui la riduzione dell’aggregazione proteica, il potenziamento dell’autofagia, il miglioramento della funzione mitocondriale, la soppressione della neuro-infiammazione e preservazione dell’integrità sinaptica, con analisi epidemiologiche che suggeriscono una ridotta incidenza di demenza, morbo di Parkinson e sclerosi multipla tra gli utilizzatori a lungo termine di GLP-1RA.Tuttavia, i potenziali effetti antinfiammatori della segnalazione del GLP-1 nel sistema nervoso centrale, nei polmoni e nell’intestino devono ancora essere completamente chiariti e richiedono ulteriori indagini, anche in considerazione del fatto che la terapia con GLP-1RA è associata a un quadro di eventi avversi che ne influenzano sicurezza e tollerabilità.

GLP-1 RA e tollerabilità terapeutica

• Effetti gastrointestinali – Una recente revisione sistematica di 39 studi clinici randomizzati controllati su GLP-1 RA ha mostrato un effetto di classe con aumento del rischio di nausea, reflusso, vomito, diarrea e stitichezza rispetto al placebo in individui senza diabete. Gli eventi avversi gastrointestinali non di rado hanno portato all’interruzione del trattamento farmacologico, sia negli studi clinici randomizzati che nella pratica del mondo reale. In una revisione sistematica di studi clinici randomizzati, il 6,5% di coloro che utilizzavano lo ha interrotto a causa di eventi avversi rispetto al 3,6% di coloro che assumevano placebo. Negli studi a lungo termine è stato dimostrato che la nausea è la causa principale di interruzione, seguita da vomito e diarrea, con rischi molto più bassi associati a stitichezza, fastidio addominale o dolore. Tuttavia, la titolazione più lenta e flessibile ha migliorato l’aderenza e ridotto gli eventi avversi senza compromettere l’efficacia, ma l’ottimizzazione dei programmi di aumento della dose rispetto a un miglioramento della tollerabilità dei GLP-1RA andrà ulteriormente studiata.
• Valutazione dei sintomi gastrointestinali – Nella stragrande maggioranza degli studi, i sintomi sono stati valutati tramite l’auto-segnalazione dei partecipanti che, sebbene semplice, presenta notevoli limitazioni. In futuro, si auspica l’impiego di strumenti abbreviati per la valutazione dell’indice di gravità dei sintomi del tratto gastrointestinale superiore.

Effetti sulla motilità gastrointestinale

L’incidenza di contenuto gastrico trattenuto in individui che utilizzavano un GLP-1RA era del 56% rispetto al 19% di coloro che non utilizzavano GLP-1RA. Nelle tre revisioni sistematiche che hanno documentato un aumento del rischio di ritenzione del contenuto gastrico come causa dell’interruzione prematura dell’endoscopia non è stato identificato alcun aumento del rischio di polmonite ab ingestis. Pertanto, la terapia con GLP-1RA è chiaramente associata a un rischio sostanzialmente aumentato di ritenzione del contenuto gastrico, ma ci sono poche prove che suggeriscano che ciò si traduca in un aumento dell’incidenza di polmonite da aspirazione.

I potenziali rischi di ritenzione gastrica e aspirazione polmonare hanno sollevato il quesito se il trattamento con GLP-1RA dovesse essere interrotto o modificato prima di procedure associate a tale rischio. Le linee guida di consenso multi-società hanno, in generale, raccomandato un approccio individualizzato per decidere se sospendere la terapia con GLP-1RA.

Meccanismi sottostanti ai sintomi gastrointestinali

Nausea, vomito e diarrea in associazione al trattamento con GLP-1RA sono spesso indicati come eventi avversi gastrointestinali e rappresentano prevalentemente l’espressione di uno stato funzionale gastrointestinale alterato.

Infatti, l’agonismo del GLP-1R rallenta lo svuotamento gastrico e sopprime la motilità dell’intestino tenue. Tuttavia, una spiegazione alternativa, ma non reciprocamente esclusiva, è l’interazione diretta dei GLP-1RA con i GLP-1R nelle regioni cerebrali come il tronco encefalico (area postrema, nucleo del tratto solitario), che non sono protette dalla barriera emato-encefalica e sono tipicamente coinvolte nella nausea indotta da farmaci (area chemiosensibile).

Complicanze biliari e pancreatiche – In una revisione sistematica di 55 studi clinici randomizzati, in doppio cieco e controllati, il trattamento con GLP-1RA è stato associato a un aumentato rischio di colelitiasi rispetto al placebo (RR 1,46), ma non di colecistite, colangite o pancreatite. Un dato in contrasto con le iniziali segnalazioni allarmanti del 2011 di casi di pancreatite acuta che hanno portato a forti preoccupazioni di sicurezza ampiamente discusse, limitando temporaneamente l’uso di questi farmaci. Retrospettivamente, il sospetto che i GLP-1RA potesse provocare pancreatite acuta è stato ricondotto ai criteri diagnostici utilizzati (due delle tre caratteristiche seguenti: forte dolore addominale superiore irradiato alla schiena, aumenti di amilasi e/o lipasi e risultati tipici delle procedure di imaging) e al fatto che la terapia con GLP-1RA induce sintomi addominali in un numero di pazienti elevato, così come provoca aumenti di amilasi e/o lipasi non predittivi di pancreatite acuta clinica. Questo conferma il potenziale di bias dei database di segnalazione di eventi avversi quando si manifesta un problema serio e sottolinea quanto importante la ricerca di una farmacovigilanza solida per sospetti eventi avversi con farmaci relativamente nuovi.

Cancro della tiroide

Il carcinoma midollare della tiroide è diventato un motivo di preoccupazione perché la maggior parte dei casi e delle cellule C iperplastiche esprime GLP-1R, ma non ci sono quasi GLP-1R nelle cellule C umane sane (21). È stato quindi ipotizzato un maggior rischio di carcinoma midollare della tiroide con l’uso di GLP-1RA in individui suscettibili, anche se questo potrebbe non essere vero per i soggetti sani.

Una recente valutazione dei dati provenienti da 93 studi clinici di fase 2 e 3 su liraglutide o semaglutide e dati di sorveglianza post-marketing non ha suggerito un’associazione tra il loro uso e il rischio di cancro alla tiroide negli adulti. Tuttavia, una storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide o di neoplasia endocrina multipla di tipo 2 rappresenta una controindicazione all’uso di GLP-1RA.

Retinopatia e altri problemi visivi

Retinopatia diabetica – Il trattamento sottocutaneo con semaglutide ha portato a un aumento del numero di complicanze di retinopatia nello studio sugli esiti cardiovascolari SUSTAIN-6.  Una revisione retrospettiva ha individuato un possibile nesso di causalità nelle maggiori riduzioni della glicemia plasmatica e delle concentrazioni di HbA1c indotte da semaglutide rispetto al trattamento standard. Nuovi studi sono in corso per caratterizzare meglio gli effetti della semaglutide sulla progressione e sulle complicanze della retinopatia.

Neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION) – È una causa improvvisa e indolore di perdita della vista osservata in particolare nei pazienti con DMT2 e deriva dall’ipoperfusione delle arterie ciliari posteriori che irrorano la testa del nervo ottico, portando a danno ischemico ed edema del disco ottico. Colpisce in genere persone di età superiore ai 50 anni ed è fortemente associata a fattori di rischio vascolare come ipertensione, DMT2, iperlipidemia, apnea notturna ostruttiva e problemi strutturali del disco ottico. Le associazioni precedentemente riportate tra NAION e GLP-1 RA derivavano in gran parte da dati osservazionali retrospettivi, intrinsecamente soggetti a bias e fattori confondenti e nessuno di questi studi è stato in grado di stabilire la causalità. L’associazione potrebbe quindi riflettere la maggiore presenza di fattori di rischio negli utilizzatori piuttosto che un effetto del farmaco. In una recente meta-analisi di 20 RCT, l’uso di GLP-1 RA non è risultato associato a un aumento del rischio di eventi a carico del nervo ottico o della vista.

Depressione e altri problemi psichiatrici

Una revisione sistematica di 80 studi clinici randomizzati non ha trovato alcuna associazione tra il trattamento con GLP-1RA e gravi effetti avversi psichiatrici: depressione maggiore, suicidio o psicosi. Inoltre, la terapia con GLP-1RA è stata associata a un miglioramento della qualità della vita correlata alla salute mentale.

Effetti in popolazioni specifiche

Individui giovani – In una meta-analisi di 5 studi che hanno valutato i GLP-1RA in individui più giovani con DMT2, si è verificata un’aumentata incidenza di effetti avversi, ma i tassi di ritiro sono rimasti bassi.

Gravidanza – Negli studi su animali, l’esposizione a GLP-1RA è stata associata a una ridotta crescita fetale, a un ritardo nell’ossificazione scheletrica e a una riduzione dell’aumento di peso materno e del consumo di cibo. Pertanto, non è raccomandato l’utilizzo di GLP-1RA nelle donne che stanno pianificando una gravidanza o che sono attualmente incinte .

Malattia renale con grave compromissione della funzione renale – In questi individui gli effetti avversi gastrointestinali dei GLP-1RA sono più comuni e il loro impiego deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali benefici in questi pazienti.

Anziani – Il tasso di interruzione dei GLP-1RA negli individui anziani sembra elevato, con dati che evidenziano come dopo 24 mesi di follow-up, il 68,2% degli individui di età inferiore a 65 anni aveva interrotto i GLP-1RA, con una percentuale che saliva al 75,3% per quelli di età compresa tra 65 e 74 anni e all’82,6% per quelli di età pari o superiore a 75 anni. Le ragioni di interruzione hanno incluso il costo, l’efficacia variabile, le preferenze del paziente e/o gli effetti avversi gastrointestinali. Altro potenziale rischio negli anziani è la perdita ossea che è stata osservata con semaglutide, sebbene un trattamento combinato con un programma di esercizi sembrerebbe in grado di mitigarne il rischio. Questi rischi “correlati all’età” devono anche essere bilanciati con la riduzione del rischio cardiovascolare associata all’uso di GLP-1RA, che è sempre più pronunciato con l’aumento dell’età.

Riduzione della massa muscolare – Con la perdita di peso indotta dai GLP-1RA si verifica anche una perdita di massa magra e questo ha sollevato preoccupazioni per lo sviluppo di sarcopenia. Tuttavia, per la valutazione della perdita di massa muscolare pochi studi misurano specificamente la massa muscolare e a oggi non è noto se questa perdita di massa magra sia associata a una riduzione della funzionalità fisica. Resta comunque un elemento di attenzione per decidere se iniziare farmaci GLP-1RA in popolazioni di pazienti a maggior rischio di sviluppare una perdita di massa muscolare clinicamente rilevante durante la terapia con agonisti del recettore GLP-1, tra cui gli anziani, i pazienti con uno stile di vita sedentario, quelli con un basso apporto proteico nella dieta e i pazienti che stanno perdendo peso rapidamente.

Paolo Spriano, MD. Agonisti del recettore GLP-1: eventi avversi ed effetti collaterali - Univadis - 20/03/2026.