Farmaci contro il colesterolo: gli inibitori di PCSK9

Redazione amaperbene.it

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La proteina PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin-type 9) è un enzima epatico che regola il colesterolo LDL (quello “cattivo”). Essa si lega ai recettori cellulari che catturano il colesterolo dal sangue, provocandone la distruzione. Riducendo questi recettori, la proteina fa aumentare i livelli di colesterolo nel sangue, favorendo l’aterosclerosi e il rischio cardiovascolare.

Il ciclo del colesterolo nel corpo è regolato con precisione: le cellule del fegato utilizzano i recettori LDL per ripulire il sangue dal colesterolo cattivo; la proteina PCSK9 interviene legandosi a questi recettori e trascinandoli all’interno della cellula per farli distruggere; con meno recettori disponibili sulla superficie cellulare, il fegato non riesce più a smaltire il colesterolo, che si accumula nei vasi sanguigni. In condizioni di ipercolesterolemia o a causa di predisposizioni genetiche, la PCSK9 può risultare iperattiva. Per questo motivo sono stati sviluppati farmaci specifici chiamati inibitori di PCSK9.

Gli inibitori di PCSK9 sono farmaci biologici capaci di ridurre drasticamente il colesterolo LDL (fino al 50-70%) legando e bloccando l’enzima PCSK9. Questo processo aumenta il numero di recettori epatici deputati a ripulire il sangue dal “colesterolo cattivo”, rivelandosi un’opzione salvavita per pazienti ad altissimo rischio cardiovascolare o con ipercolesterolemia familiare.

Gli inibitori di PCSK9 si dividono in

Anticorpi Monoclonali: Farmaci come evolocumab (nome commerciale Repatha) e alirocumab (nome commerciale Praluent), somministrati tramite iniezione sottocutanea ogni 2 o 4 settimane. Legano e neutralizzano direttamente la proteina PCSK9 nel sangue. Si somministrano tramite iniezione sottocutanea ogni 2 o 4 settimane.
RNA Interferente (siRNA): Farmaci come inclisiran bloccano direttamente la produzione epatica di PCSK9, permettendo somministrazioni iniziali e poi ogni 6 mesi dal proprio medico.

Il Repatha (evolocumab) è stato, poco più di una decina di anni fa, il primo anticorpo monoclonale raccomandato dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) per ridurre i livelli elevati di colesterolo nel sangue in soggetti che non riescono a controllare il colesterolo nonostante l’assunzione di dosi ottimali di statine o che non possono assumere statine.

Dovrebbe essere usato in aggiunta ad una dieta sana. Altri ipolipemizzanti (statine ed altre terapie) dovrebbero anche essere utilizzati se tollerati. Repatha è indicato anche per il trattamento di persone con ipercolesterolemia familiare omozigote, una malattia ereditaria rara in cui i livelli di colesterolo LDL (“colesterolo cattivo”) sono più alti del normale dalla nascita. È prevista una iniezione sottocutanea una volta ogni due settimane o una volta al mese.

Il Repatha blocca la proteina PCSK9, che riduce il numero di recettori LDL nel fegato e attraverso quest’azione ne riduce la capacità di rimuovere il colesterolo LDL dal sangue.

L’efficacia di Repatha come agente ipolipemizzante è stata ormai confermata da diversi studi che hanno portato ad una forte spinta verso la semplificazione della prescrizione e studi clinici che ne ampliano i benefici. Gli studi clinici hanno dimostrato che Repatha riduce significativamente il rischio di primi eventi cardiovascolari maggiori (come infarto e ictus) sia in prevenzione primaria che secondaria, portando i livelli di colesterolo LDL a valori molto bassi (mediana di 45 mg/dL).

L’EMA (Agenzia Europea per i Medicinali) ne ha ampliato l’uso per ridurre il rischio cardiovascolare negli adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata.

In Italia, il monitoraggio del farmaco è passato a un sistema interamente tramite Piano Terapeutico (PT) web-based. ed è rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale per pazienti ad altissimo rischio, inclusi coloro con ipercolesterolemia familiare omozigote ed eterozigote, e per pazienti con precedenti eventi cardiovascolari che non raggiungono i target di LDL con le sole statine.

L’alirocumab (nome commerciale Praluent) è un farmaco biotecnologico appartenente alla classe degli inibitori della PCSK9. Consiste in un anticorpo monoclonale umano progettato per ridurre i livelli di colesterolo LDL (colesterolo “cattivo”) nel sangue.

È indicato per ridurre il rischio cardiovascolare e trattare l’ipercolesterolemia in specifici profili di pazienti:

Pazienti adulti con ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista.

Pazienti che hanno già subito eventi cardiovascolari (come infarto o ictus).
Pazienti con ipercolesterolemia familiare (anche nei bambini dagli 8 anni in su).
Viene solitamente prescritto quando le terapie tradizionali (come le statine) non sono sufficienti o non sono tollerate dal paziente.

Viene somministrato attraverso iniezione sottocutanea (nella coscia, nell’addome o nella parte superiore del braccio); la posologia standard negli adulti prevede un’iniezione ogni 2 o 4 settimane, a seconda del dosaggio e delle necessità del paziente.

Durante le Scientific Sessions 2025 dell’American Heart Association, MSD ha presentato i risultati dello studio CORALreef HeFH, che ha testato un nuovo farmaco orale per il controllo del colesterolo LDL. Il principio attivo si chiama Enlicitide decanoato, un composto sperimentale che rappresenta la prima molecola orale in grado di inibire la proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9), una proteina che riveste un ruolo chiave nell’omeostasi del colesterolo attraverso la regolazione dei livelli del recettore LDL, responsabile dell’assorbimento del colesterolo nelle cellule. L’inibizione di PCSK9 è progettata per prevenire l’interazione di PCSK9 con i recettori LDL. Ciò si traduce in un numero maggiore di recettori LDL disponibili sulla superficie cellulare per rimuovere il colesterolo LDL dal sangue.

I dati condivisi mostrano una riduzione significativa dei livelli di colesterolo LDL in pazienti adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH, dall’inglese heterozygous familial hypercholesterolemia), una delle forme più comuni di colesterolo alto di origine genetica.

Enlicitide è pensato per essere assunto in compresse una volta al giorno, e progettato per abbattere il colesterolo LDL (fino a circa il 60%) ed è indicato per l’ipercolesterolemia e i pazienti ad alto rischio cardiovascolare.

A differenza degli inibitori di PCSK9 già in uso, che vengono somministrati per via iniettiva, Enlicitide è stato progettato per un’assunzione orale, con una formulazione a lunga durata basata su un estere decanoato che prolunga l’effetto del principio attivo nel sangue.

Se approvato, Enlicitide potrebbe diventare il primo inibitore orale di PCSK9 disponibile in commercio. Questo rappresenterebbe un cambiamento importante nella terapia dell’ipercolesterolemia, oggi centrata su statine, ezetimibe e farmaci iniettabili.

Secondo gli esperti presenti alle Scientific Sessions 2025 dell’American Heart Association, il vantaggio principale risiede nella facilità d’uso e nella possibilità di ampliare l’accesso a terapie efficaci per chi oggi non è trattato adeguatamente o è intollerante ai trattamenti standard.

MSD ha annunciato che nuovi studi sono già in corso, con l’obiettivo di valutare Enlicitide anche nella popolazione a rischio cardiovascolare senza mutazioni genetiche ereditarie.

Grosse novità sono attese anche per quanto riguarda la lipoproteina(a) – spesso scritta come Lp(a) –, una particella legata all’apolipoproteina(a) e considerata un forte marcatore genetico di rischio cardiovascolare. Dovrebbero infatti essere in arrivo farmaci rivoluzionari e nuove soglie di rischio clinico. Le scoperte e le novità più rilevanti includono:

Nuovi farmaci in fase avanzata: Sono in arrivo terapie specifiche basate su RNA interferente (siRNA), che agiscono come “silenziatore genico”, distruggendo l’mRNA necessario per sintetizzare l’apolipoproteina(a), il componente chiave della Lp(a):
inclisiran (nome commerciale Leqvio), agisce “spegnendo” la proteina PCSK9, che regola il colesterolo nel sangue.
lepodisiran, somministrato per via sottocutanea, ha dimostrato di ridurre la proteina fino al 96%, con effetti che possono durare fino a 48 settimane.
olpasiran, “silenziatore genico” dell’RNA necessario per sintetizzare l’apolipoproteina(a), il componente chiave della Lp(a). Studi clinici preliminari, tra cui l’OCEAN(a)-DOSE, hanno dimostrato riduzioni drastiche dei livelli di Lp(a) nel sangue, fino al 100% a seconda del dosaggio.
muvalaplin agisce interrompendo il legame tra l’apolipoproteina (a) e l’apolipoproteina B, impedendo la formazione stessa della lipoproteina Lp(a)

Per completezza, va citato l’acido bempedoico (venduto con il nome di Nilemdo o in combinazione Nexlizet), un farmaco orale per abbassare il colesterolo. È indicato per i pazienti con ipercolesterolemia che non tollerano le statine o che necessitano di un’ulteriore riduzione dell’LDL, riducendo i rischi di eventi cardiovascolari. A differenza delle statine, l’acido bempedoico è un profarmaco che viene attivato solo nel fegato; agisce inibendo l’enzima ATP citrato-liasi (ACLY), bloccando la sintesi del colesterolo a monte rispetto all’azione delle statine. Non agendo sui muscoli, non provoca i dolori muscolari (mialgie) che spesso si associano alle statine. In monoterapia riduce il colesterolo LDL (colesterolo cattivo) di circa il 25-30%; se associato a statine ed ezetimibe, permette di raggiungere riduzioni del colesterolo LDL superiori al 50%.La prescrizione standard prevede una compressa al giorno, da deglutire intera indipendentemente dai pasti; può essere prescritto a carico del Sistema Sanitario Nazionale (SSN) per pazienti a rischio cardiovascolare moderato, alto o molto alto che non riescono a raggiungere i target di colesterolo prefissati con le sole terapie standard.

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