Obesità e cancro – Infiammazione e disregolazione immunitaria indotte dall’obesità nello sviluppo e nella progressione del cancro

L’obesità non è semplicemente un accumulo di grasso, ma una vera e propria condizione di disfunzione immunitaria e metabolica che altera l’intero organismo. Quando il tessuto adiposo si espande eccessivamente, i vasi sanguigni non riescono a rifornirlo di ossigeno sufficiente (ipossia). Questo stress causa la morte di alcune cellule di grasso, richiamando in massa cellule immunitarie (soprattutto macrofagi) che creano uno stato di infiammazione cronica di basso grado.

I tre pilastri del legame obesità-tumore

1. Il “sabotaggio” del sistema immunitario: L’infiammazione cronica altera il comportamento dei globuli bianchi. Le cellule immunitarie “killer” (linfociti T CD8+ e cellule NK), responsabili di intercettare e distruggere le cellule tumorali nascenti, vengono “paralizzate” e private del nutrimento metabolico di cui hanno bisogno, perdendo la loro efficacia (esaurimento linfocitario).
2. Lo “scudo” protettivo del tumore: I macrofagi infiammatori presenti nel grasso si convertono in complici del tumore (regolati dal recettore TREM2 ed esprimenti PD-1), costruendo un microambiente tumorale fortemente immunosoppressivo che nasconde le cellule maligne alle difese dell’organismo.
3. Tempesta ormonale e metabolica: L’eccesso di grasso rilascia continuamente nel sangue molecole infiammatorie (come IL-6 e TNF-α), stimola l’iperinsulinemia (alti livelli di insulina e IGF-1) e altera gli ormoni sessuali (es. estrogeni liberi), tutti fattori che funzionano da “carburante” e acceleratore genetico per la proliferazione delle cellule cancerose.

I 13 tipi di tumore legati all’obesità

La review sottolinea che l’obesità incrementa il rischio e la progressione di almeno 13 tipologie di cancro. Questo network di processi biologici agisce sia a livello locale (nei tessuti adiposi che circondano gli organi) sia a livello sistemico:

• Apparato digerente: Adenocarcinoma dell’esofago, tumore del cardias gastrico (stomaco), tumore colorettale, tumore del fegato (spesso preceduto da steatoepatite o “fegato grasso”), tumore della cistifellea e tumore del pancreas.
• Apparato riproduttivo e ormonale: Tumore del seno (in post-menopausa, dove il grasso locale produce alti livelli di estrogeni), tumore dell’endometrio (utero), tumore dell’ovaio e tumore della tiroide.
• Sistema nervoso e sistema urinario: Meningioma (un tumore benigno o maligno dei tessuti che rivestono il cervello) e tumore del rene.
• Sangue e midollo: Mieloma multiplo (l’obesità altera profondamente la nicchia del midollo osseo compromettendo l’immunità ematologica).

Prospettive future e terapie incretiniche (GLP-1)

La nota estremamente positiva dello studio risiede nella reversibilità biologica di questo stato. Il dimagrimento intenzionale riduce drasticamente l’infiammazione e ripristina la funzionalità immunitaria. Oltre allo stile di vita, la review analizza il potenziale rivoluzionario dei nuovi farmaci agonisti del recettore GLP-1 (come la semaglutide o tirzepatide). Studi preclinici in vivo hanno dimostrato che questi trattamenti, riducendo l’adiposità e migliorando la salute metabolica ed immunitaria, sono in grado di frenare in modo significativo la progressione tumorale.

Di seguito un’infografica omnicomprensiva, strutturata appositamente per mostrare visivamente i 13 organi bersaglio e le alterazioni microscopiche (tessuto adiposo stressato e blocco immunitario) descritte nella review.

Riteniamo tuttavia che l’articolo di Pandey sia particolarmente utile per comprendere le relazioni molto complesse e talvolta non chiare tra obesità e cancro, per cui qui di seguito riportiamo il testo della pubblicazione in modo da elucidare cosa effettivamente accade.

Introduzione

L’obesità aumenta il rischio di almeno 13 tipi di cancro ed è un importante fattore modificabile che incide sul carico globale del cancro. I tumori più fortemente legati all’obesità includono il tumore al seno in postmenopausa, all’endometrio, al colon-retto, al fegato, al pancreas, alle cellule renali, all’esofago, al cardias gastrico, alla cistifellea, all’ovaio, alla tiroide, il meningioma e il mieloma multiplo. Esistono anche prove che collegano l’obesità al cancro alla vescica, al cancro aggressivo alla prostata, al linfoma diffuso a grandi cellule B, al linfoma non Hodgkin, al glioma e ad alcune leucemie. Il rischio di cancro associato all’obesità varia a seconda del tipo di cancro e dipende da fattori quali sesso, stato menopausale, età, distribuzione del grasso corporeo, salute metabolica, sottotipo di tumore, ascendenza, esposizioni ambientali e contesto del trattamento. Questi risultati contrastano con l’ipotesi di un meccanismo unificante in grado di spiegare tutti i noti legami tra obesità e cancro e indicano invece una rete di processi tessuto-specifici guidati dallo stress metabolico sistemico.

Il tessuto adiposo bianco viscerale e sottocutaneo funzionano insieme come organo endocrino, immunitario e metabolico, mentre il tessuto adiposo bruno funge da organo termogenico e secretorio specializzato che dissipa l’energia sotto forma di calore. Nelle fasi iniziali di un eccessivo apporto energetico, il tessuto adiposo si espande in modo relativamente sano, immagazzina lipidi in eccesso, mantiene la sensibilità all’insulina e rimodella la sua vascolarizzazione e la matrice extracellulare. Con l’ipertrofia progressiva degli adipociti, il tessuto adiposo diventa ipossico, fibrotico, infiammato e insulino-resistente. I macrofagi e altre cellule immunitarie vengono attratte e gli adipociti modificano il loro secretoma. Ciò si traduce nel rilascio di citochine infiammatorie, lipidi e vescicole extracellulari nel tessuto locale e nella circolazione, contribuendo a un’ulteriore disregolazione del tessuto adiposo, alla lisi degli adipociti e all’infiammazione. A differenza dell’infiammazione acuta causata da lesioni improvvise, infezioni, reazioni allergiche o esposizioni a sostanze chimiche, l’infiammazione associata all’obesità è solitamente di basso grado, legata al sovraccarico di nutrienti e non risolta. Nel tempo, questo stato infiammatorio può alterare diverse caratteristiche distintive del cancro, tra cui il ricambio delle cellule epiteliali, lo stress ossidativo, il danno al DNA, i cambiamenti epigenetici, l’espansione delle cellule staminali e progenitrici, l’angiogenesi e la resistenza all’apoptosi. Una volta che i tumori si sono stabiliti, le stesse perturbazioni legate all’obesità favoriscono la fuga immunitaria, l’invasione, le metastasi e la resistenza al trattamento.

L’obesità altera anche l’abbondanza, la localizzazione, il metabolismo e la funzione di molte popolazioni di cellule immunitarie che risiedono nel tessuto adiposo e possono entrare o circondare i tumori. I macrofagi e i neutrofili si accumulano spesso nel tessuto adiposo in espansione, compreso il tessuto adiposo adiacente al tumore, dove il loro secretoma supporta la crescita tumorale, il rimodellamento tissutale, l’espansione delle cellule soppressorie di derivazione mieloide e la compromissione delle funzioni delle cellule dendritiche, delle cellule natural killer (NK) e dei linfociti T. Pertanto, l’infiammazione associata all’obesità crea un microambiente tumorale (TME) caratterizzato sia da infiammazione pro-tumorale che da un controllo immunitario alterato, una combinazione che favorisce la crescita tumorale, la diffusione e la resistenza alla terapia.

Gli studi precedenti si sono concentrati principalmente sui fattori metabolici sistemici, tra cui l’insulina, il fattore di crescita insulino-simile (IGF-1), le adipochine e gli steroidi sessuali, che rimangono elementi chiave. Negli ultimi anni, tuttavia, si è diffusa la consapevolezza che l’obesità rappresenti una condizione di riprogrammazione immunometabolica che influenza diversi biosistemi, incluso il microambiente tumorale (TME). Piuttosto che considerare l’obesità come un insieme di effetti distinti, quali la segnalazione endocrina, il sovraccarico di nutrienti, le alterazioni del metabolismo del glucosio e dei lipidi, il rimodellamento stromale e la disfunzione delle cellule immunitarie, un numero crescente di ricercatori ritiene che queste risposte biologiche all’obesità siano interconnesse e interagenti tra loro. In questo articolo, ci concentriamo sui processi infiammatori e immunitari che sono alla base dei tumori associati all’obesità, partendo dalla disfunzione del tessuto adiposo come piattaforma infiammatoria e immunomodulatoria sistemica, per poi passare a una discussione sulle vie metaboliche, metaboliche, delle citochine e delle adipochine che collegano l’obesità all’evasione immunitaria che promuove la crescita tumorale. Inoltre, esaminiamo i meccanismi tessuto-specifici nei principali tumori associati all’obesità e consideriamo le implicazioni per la prevenzione e la terapia. Concludiamo con le opportunità traslazionali e le priorità di ricerca, incluso l’uso di metodologie di nuovo approccio (NAM) sempre più incoraggiate dal NIH e da altre agenzie per integrare e, in alcuni contesti, ridurre la dipendenza dai modelli animali tradizionali.

La Figura che segue riassume come l’infiammazione e la disregolazione immunitaria associate all’obesità contribuiscano allo sviluppo e alla progressione del cancro.

Disregolazione immunometabolica associata all’obesità: effetti sullo sviluppo e sulla progressione del cancro. Nei tumori solidi indotti dall’obesità, il tessuto adiposo subisce un rimodellamento caratterizzato da ipertrofia degli adipociti, ipossia, fibrosi, infiltrazione di cellule immunitarie e alterata secrezione di adipochine, citochine e lipidi. Questi cambiamenti contribuiscono alla disfunzione metabolica sistemica, all’infiammazione cronica e allo sviluppo di un microambiente tumorale immunosoppressivo, contraddistinto da un’immunità antitumorale disfunzionale e da un maggiore accumulo di popolazioni immunitarie immunosoppressive. Nel loro insieme, questi processi favoriscono l’insorgenza, la progressione, la disseminazione metastatica del cancro e la resistenza o l’alterata risposta agli interventi terapeutici, inclusa l’immunoterapia. Sebbene la maggior parte della ricerca finora condotta su questo argomento si sia concentrata sui tumori solidi, meccanismi infiammatori e immunitari simili operano anche nel microambiente del midollo osseo, alterando la nicchia ematopoietica e contribuendo allo sviluppo di neoplasie ematologiche. Queste alterazioni del midollo osseo possono promuovere una mielopoiesi disregolata e un’emopoiesi clonale, sopprimere la presentazione dell’antigene e l’attività delle cellule T e natural killer, e fornire supporto metabolico e di sopravvivenza alle cellule ematopoietiche maligne. Nel complesso, gli effetti sistemici e specifici del midollo osseo dell’obesità possono facilitare l’insorgenza e la progressione delle neoplasie ematologiche, proteggere le cellule maligne dalla terapia e alterare le risposte alla chemioterapia, agli agenti mirati e all’immunoterapia.

La disfunzione del tessuto adiposo come fattore immunometabolico determinante del rischio di cancro

Il tessuto adiposo è sempre più riconosciuto come un organo endocrino e immunitario altamente dinamico, con molteplici funzioni oltre all’immagazzinamento di energia. È anche notevolmente eterogeneo, con depositi distinti che differiscono per origine dello sviluppo, composizione cellulare, funzione endocrina e potenziale infiammatorio. In generale, il tessuto adiposo viscerale mostra un aumento dell’infiltrazione di cellule immunitarie, fibrosi, insulino-resistenza e produzione di citochine pro-infiammatorie, mentre i depositi sottocutanei mantengono una maggiore flessibilità metabolica prima di progredire verso l’infiammazione. Inoltre, nuove evidenze indicano che la composizione della dieta, indipendentemente dall’adiposità, può rimodellare i programmi immunitari del tessuto adiposo e la segnalazione immunometabolica.

Il passaggio da un’espansione adiposa sana a una patologica è un evento precoce chiave nelle malattie correlate all’obesità. L’espansione sana comporta angiogenesi coordinata, rimodellamento della matrice extracellulare, iperplasia degli adipociti, efficiente accumulo di lipidi e sensibilità all’insulina preservata. Questa notevole plasticità consente al tessuto adiposo di accogliere l’eccesso di energia riducendo al minimo lo stress metabolico e l’infiammazione. Tuttavia, con un eccesso cronico di nutrienti, l’ipertrofia del tessuto adiposo può superare l’angiogenesi, con conseguente inadeguata fornitura di ossigeno e ipossia. Questo ambiente ipossico promuove lo stress e la morte degli adipociti, il rimodellamento patologico della matrice extracellulare e la fibrosi, nonché il reclutamento di cellule immunitarie infiammatorie, innescando un ciclo autoalimentante di disfunzione e infiammazione del tessuto adiposo.

Gli adipociti ipertrofici mostrano tassi più elevati di lipolisi basale, produzione alterata di adipochine, stress mitocondriale e del reticolo endoplasmatico e rilascio di modelli molecolari associati al pericolo (DAMP), che portano all’attivazione dell’immunità innata. Gli adipociti sempre più stressati e disfunzionali possono anche portare alla morte cellulare necrotica o, in alcune condizioni infiammatorie, piroptotica, che attrae i monociti circolanti a infiltrarsi e differenziarsi in macrofagi del tessuto adiposo. Questi macrofagi circondano gli adipociti morti o morenti, formando strutture caratteristiche a forma di corona (CLS). Nella CLS, questi macrofagi carichi di lipidi producono fattori proinfiammatori, specie reattive dell’ossigeno ed enzimi di rimodellamento della matrice, sostenendo l’infiammazione cronica di basso grado.

La disfunzione del tessuto adiposo associata all’obesità promuove il cancro attraverso effetti tissutali locali e segnalazione sistemica. Gli effetti locali spesso includono depositi di tessuto adiposo infiammati che confinano direttamente con il tessuto epiteliale o i tumori, come il tessuto adiposo mammario nel cancro al seno, il grasso pericolonico e mesenterico nel cancro del colon-retto, il tessuto adiposo peripancreatico nel cancro del pancreas, il grasso omentale nel cancro ovarico e il grasso perirenale nel carcinoma a cellule renali. In questi microambienti adiposi, gli adipociti e le cellule immunitarie infiltranti comunicano con le cellule epiteliali, stromali e tumorali in modi che influenzano il rimodellamento della matrice extracellulare, la funzione immunitaria e la progressione del tumore.

A livello sistemico, la disfunzione del tessuto adiposo associata all’obesità altera la segnalazione endocrina e infiammatoria, con conseguente iperinsulinemia, dislipidemia e squilibrio delle adipochine. Inoltre, elevati livelli di mediatori infiammatori circolanti, tra cui l’interleuchina-1 beta (IL-1β), l’interleuchina-6 (IL-6) e il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), influenzano la proliferazione epiteliale, la differenziazione delle cellule immunitarie, il rimodellamento stromale e il metabolismo tumorale nei tessuti distanti. Nel loro insieme, questi risultati indicano il tessuto adiposo disfunzionale come un punto di snodo meccanicistico attraverso il quale l’eccesso cronico di nutrienti si traduce in segnali infiammatori, metabolici ed endocrini locali e sistemici che promuovono l’insorgenza del cancro e sostengono la progressione tumorale in molteplici sistemi d’organo.

Reti di segnalazione delle citochine e dell’infiammazione

L’IL-6 è un mediatore centrale che collega l’infiammazione associata all’obesità alla segnalazione che promuove il tumore. I livelli circolanti di IL-6 aumentano con l’obesità e la disfunzione del tessuto adiposo, dove funziona come una principale adipocitochina. I macrofagi del tessuto adiposo, le cellule stromali, così come molte cellule tumorali producono IL-6, che segnala attraverso il recettore IL-6 e la glicoproteina 130 (gp130) per attivare la segnalazione Janus chinasi/trasduttori di segnale e attivatori della trascrizione 3 (JAK/STAT3). L’attivazione persistente di STAT3 promuove molteplici aspetti della biologia del cancro come la sopravvivenza cellulare, la proliferazione, l’angiogenesi, l’invasione, la staminalità e l’evasione immunitaria. Oltre alle sue azioni sulle cellule tumorali, l’IL-6 riduce l’immunità antitumorale inibendo la funzione delle cellule dendritiche, promuovendo programmi immunosoppressivi delle cellule mieloidi e influenzando la differenziazione delle cellule T. In uno studio fondamentale, Park et al. hanno indicato che gli aumenti di IL-6 e TNF-α indotti dall’obesità promuovono il carcinoma epatocellulare attivando la segnalazione STAT3. Inoltre, l’IL-6 promuove la progressione del cancro attraverso percorsi condivisi dipendenti da STAT3 e meccanismi tessuto-specifici.

In diversi tipi di cancro, la segnalazione dell’IL-6 è stata implicata in processi che supportano la crescita, la sopravvivenza, l’invasione e la metastasi del tumore. Nel cancro al seno, l’IL-6 derivata dalle cellule stromali adipose aumenta la migrazione e l’invasione delle cellule tumorali, mentre gli aumenti sistemici di IL-6 associati all’obesità possono ulteriormente promuovere la produzione locale di estrogeni attraverso l’espressione dell’aromatasi dipendente dalla cicloossigenasi-2 (COX-2)/prostaglandina E2 (PGE2) nei preadipociti del seno. Inoltre, la segnalazione IL-6/STAT3 supporta la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule epiteliali intestinali, contribuendo così alla tumorigenesi associata alla colite nel cancro del colon-retto. Allo stesso modo, la trans-segnalazione IL-6 derivata dalle cellule mieloidi attiva il percorso del trasduttore di segnale e attivatore della trascrizione 3/soppressore della segnalazione delle citochine 3 (STAT3/SOCS3), guidando la progressione della neoplasia intraepiteliale pancreatica e lo sviluppo del tumore pancreatico. Nel cancro endometriale, l’IL-6 promuove la migrazione e l’invasione delle cellule tumorali attraverso la sovraregolazione mediata da STAT3 della metallopeptidasi della matrice 2 (MMP2). Nel complesso, questi risultati evidenziano i ruoli diversi ma convergenti dell’IL-6 nella creazione di un ambiente pro-tumorale in diversi tumori associati all’obesità.

Il TNF-α è un’altra citochina proinfiammatoria chiave che collega la disfunzione del tessuto adiposo associata all’obesità all’attivazione cronica del fattore nucleare kappa-light-chain-enhancer delle cellule B attivate (NF-κB) e all’infiammazione che promuove il tumore. L’espressione del TNF-α è fortemente sovraregolata nel tessuto adiposo ipertrofico ed è prodotta in gran parte dai macrofagi del tessuto adiposo, ma può anche essere prodotta dagli adipociti e da altre cellule stromali. La segnalazione cronica del TNF-α promuove l’insulino-resistenza, l’attivazione endoteliale e l’attivazione persistente del NF-κB, che sostiene l’infiammazione associata all’obesità. L’attivazione prolungata di NF-κB contribuisce frequentemente alla sopravvivenza delle cellule tumorali stimolando citochine pro-infiammatorie, chemiochine, proteine ​​anti-apoptotiche, enzimi di rimodellamento della matrice, COX-2 e mediatori pro-angiogenici. Questo circuito infiammatorio feed-forward (guarda avanti) supporta l’inizio del tumore, la progressione, l’invasione, la metastasi e la resistenza terapeutica, in particolare nei tessuti cronicamente esposti allo stress metabolico associato all’obesità.

Sebbene l’asse TNF-α/NF-κB sia un bersaglio terapeutico interessante, i suoi effetti dipendono fortemente dal contesto cellulare e tissutale. L’attivazione cronica di NF-κB nelle cellule infiammatorie e maligne può sostenere la segnalazione delle citochine che promuovono il tumore e la sopravvivenza cellulare, mentre l’attività di NF-κB nei compartimenti epiteliali normali può proteggere dal danno tissutale. Pertanto, l’inibizione di percorsi ampi può interrompere le funzioni protettive insieme alla segnalazione che promuove il tumore, favorendo approcci più selettivi che prendono di mira compartimenti cellulari specifici o effettori a valle.

L’obesità attiva anche la segnalazione immunitaria innata tramite l’inflammasoma NLRP3 (NLR family pyrin domain-containing 3), un complesso multiproteico che risponde ai segnali di stress cellulare e metabolico, inclusi acidi grassi saturi, cristalli di colesterolo e ATP extracellulare. La lipotossicità associata all’obesità, l’ipossia tissutale e lo stress mitocondriale forniscono segnali che innescano o attivano l’inflammasoma NLRP3 nei macrofagi del tessuto adiposo, con conseguente elaborazione dipendente dalla caspasi-1 di pro-IL-1β e pro-IL-18 nelle loro forme mature. L’IL-1β aumenta il traffico leucocitario, l’attivazione endoteliale, l’angiogenesi e l’espansione delle popolazioni mieloidi immunosoppressive che contribuiscono a un microambiente pro-tumorigenico.

Il ruolo della segnalazione dell’inflammasoma nel cancro è fortemente dipendente dal contesto. Nel fegato, la segnalazione NLRP3/IL-1β promuove l’infiammazione, l’attivazione delle cellule stellate epatiche e la fibrosi, tutti fattori che contribuiscono a stabilire un ambiente tissutale associato all’epatocarcinogenesi. Nel cancro del colon-retto, al contrario, la segnalazione dell’inflammasoma può avere effetti sia di promozione tumorale che di soppressione tumorale a seconda del contesto cellulare e dello stadio della malattia.

Lo studio CANTOS randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha fornito una prova clinica del concetto dimostrando che il blocco dell’IL-1β con canakinumab era associato a una minore incidenza e mortalità del cancro al polmone. Sebbene questi risultati esplorativi supportino la possibilità che il targeting dell’infiammazione sistemica possa influenzare lo sviluppo del cancro, lo studio è stato condotto su una popolazione cardiovascolare e non è stato progettato per stabilire l’efficacia preventiva del cancro o i meccanismi specifici del tumore sottostanti.

La cicloossigenasi-2 (COX-2)/prostaglandina E2 (PGE2) è un altro importante percorso infiammatorio che collega la segnalazione associata all’obesità al cancro. In un modello di cancro al seno associato all’obesità, l’IL-6 sistemica ha aumentato l’espressione di COX-2 e la produzione di PGE2 nelle cellule del cancro al seno, portando a un aumento dell’espressione dell’aromatasi nei preadipociti vicini e a un aumento dell’attività del recettore degli estrogeni-α, che ha promosso la proliferazione delle cellule del cancro al seno. Gli eicosanoidi mediano le interazioni tra le cellule maligne e il TME, e la segnalazione COX-2/PGE2 contribuisce alla proliferazione e alla sopravvivenza delle cellule tumorali, all’angiogenesi, all’invasione, alla modulazione immunitaria e alle metastasi. La PGE2 promuove anche un TME immunosoppressivo attraverso la segnalazione del recettore E-prostanoid (EP), inclusa la soppressione dell’attività delle cellule T citotossiche e delle cellule natural killer (NK) e l’espansione o il reclutamento di cellule T regolatorie e cellule soppressorie di derivazione mieloide. Questi effetti forniscono un ulteriore meccanismo attraverso il quale la segnalazione infiammatoria cronica può promuovere la carcinogenesi del colon-retto.

Studi randomizzati sull’uso quotidiano di aspirina hanno dimostrato una riduzione dell’incidenza e della mortalità del cancro del colon-retto, coerente con l’inibizione della segnalazione COX-2/PGE2. Tuttavia, è improbabile che la chemioprevenzione con aspirina apporti benefici uguali a tutti gli individui. Studi osservazionali suggeriscono che gli effetti dell’aspirina possono variare in base alla biologia del tumore, inclusa l’espressione della COX-2 e stato di mutazione della subunità catalitica alfa della fosfatidilinositolo-4,5-bisfosfato 3-chinasi (PIK3CA), sottolineando la necessità di ulteriori studi per identificare le popolazioni di pazienti che hanno maggiori probabilità di trarre beneficio riducendo al minimo i danni.

Nelle neoplasie ematologiche, a differenza dei tumori solidi, le cellule maligne si sviluppano all’interno e circolano attraverso i compartimenti ematopoietici e immunitari. Di conseguenza, l’obesità può influenzare questi tumori non solo attraverso segnali metabolici e infiammatori sistemici, ma anche rimodellando le nicchie del midollo osseo che regolano l’ematopoiesi, la funzione immunitaria e la sopravvivenza delle cellule maligne. Il tessuto adiposo del midollo osseo è una componente metabolicamente attiva di queste nicchie. Gli adipociti del midollo producono adipochine, citochine, lipidi e altri metaboliti che possono influenzare le cellule staminali e progenitrici ematopoietiche e le cellule maligne vicine. Gli aumenti associati all’obesità nella segnalazione dell’insulina/IGF, nel rapporto leptina:adiponectina, negli acidi grassi liberi, nell’IL-1β, nell’IL-6, nel TNF-α e nell’IL-17A possono promuovere l’emopoiesi infiammatoria e con polarizzazione mieloide. Nei modelli preclinici, il midollo osseo ricco di IL-6 favorisce l’espansione dei cloni mutanti della DNA metiltransferasi (DNMT) 3A, mentre la segnalazione infiammatoria indotta dall’obesità accelera la malattia mieloide mutante della proteina tirosina fosfatasi (PTPN)11. Questi risultati suggeriscono che l’obesità potrebbe facilitare la selezione clonale precoce, nonché la progressione di neoplasie già consolidate.

Le interazioni tra adipociti e cellule maligne sono reciproche. Le cellule del mieloma stimolano la lipolisi degli adipociti e utilizzano gli acidi grassi rilasciati per sostenere la crescita, mentre le cellule leucemiche possono sfruttare la glutammina derivata dagli adipociti e altri metaboliti per resistere alla terapia. Le interazioni tra tessuto adiposo e stromale possono anche promuovere la sopravvivenza delle cellule leucemiche e la resistenza al trattamento attraverso diversi meccanismi distinti. Le interazioni tra adipociti e cellule stromali possono alterare lo stato delle cellule leucemiche e la segnalazione di sopravvivenza, mentre il tessuto adiposo può anche fornire una nicchia protettiva che limita l’efficacia terapeutica. Questi effetti possono contribuire alla malattia residua minima e alla resistenza al trattamento, in linea con le associazioni cliniche tra obesità e malattia residua nella leucemia linfoblastica acuta infantile (LLA).

L’obesità inoltre rimodella l’immunità del midollo osseo promuovendo i macrofagi infiammatori e la mielopoiesi disfunzionale, compromettendo al contempo la presentazione dell’antigene e l’attività delle cellule T e NK. A differenza del microambiente immunitario relativamente circoscritto che circonda molti tumori solidi, le cellule maligne, stromali e immunitarie sono mescolate all’interno dei tessuti ematopoietici. Gli studi dovrebbero quindi valutare l’adiposità del midollo osseo, l’ematopoiesi clonale, i profili di citochine e adipochine, il metabolismo delle cellule maligne e la composizione immunitaria, piuttosto che basarsi esclusivamente sull’indice di massa corporea.

I risultati ottenuti finora indicano che l’obesità promuove il cancro attraverso una rete infiammatoria interconnessa, funzionalmente sovrapposta e dipendente dal contesto, piuttosto che attraverso un singolo mediatore, sottolineando la necessità di identificare i nodi di segnalazione dominanti e terapeuticamente sfruttabili all’interno di ciascun tumore e contesto dell’ospite, preservando al contempo le funzioni protettive immunitarie e tissutali.

Rimodellamento delle cellule immunitarie nella tumorigenesi associata all’obesità

Oltre ai mediatori solubili descritti sopra, l’obesità rimodella anche le cellule immunitarie, alterandone il numero, la localizzazione e la funzione nel tessuto adiposo e nel TME. I metaboliti derivati ​​dal tessuto adiposo svolgono un ruolo critico nel metabolismo dei linfonodi e le adipochine come la leptina e l’adiponectina regolano la funzione vascolare linfatica. La leptina segnala attraverso il recettore della leptina e STAT3 sulle cellule endoteliali linfatiche per supportare la formazione e la proliferazione dei tubi. Tuttavia, l’iperleptinemia sostenuta dell’obesità induce SOCS3 e invece frena la proliferazione endoteliale linfatica e la formazione dei tubi. L’adiponectina, che generalmente diminuisce nell’obesità, ha l’effetto opposto, promuovendo la formazione dei vasi linfatici e la circolazione linfatica. La conseguenza netta dell’ambiente adipochinico nell’obesità è la ridotta integrità e il drenaggio linfatico, che possono limitare il traffico di cellule presentanti l’antigene e linfociti tra tessuto adiposo, tumori e linfonodi drenanti.

Il tessuto adiposo è infiltrato da linfociti e può formare cluster linfoidi associati al grasso (FALC), capaci di svilupparsi in centri germinativi. Fisiologicamente, le cellule T regolatorie e i macrofagi antinfiammatori dominano il profilo immunitario del tessuto adiposo, che comprende anche linfociti innati, cellule NK e cellule T invarianti. Questa descrizione deriva prevalentemente dal tessuto adiposo viscerale (epididimale e gonadico) murino e si applica meno bene ai depositi sottocutanei, che sono costantemente meno infiammati e meno densamente infiltrati.

Quantitativamente, i macrofagi rappresentano meno del 10% di tutte le cellule nel tessuto adiposo magro sia nei topi che negli esseri umani e si espandono nell’obesità fino a quasi il 40%. Le cellule T regolatorie Foxp3+ sono notevolmente ridotte, passando da oltre il 30% delle cellule T CD4 nel tessuto adiposo viscerale sano a circa il 10% nel tessuto adiposo viscerale dei topi obesi. Queste stime del tessuto adiposo viscerale murino non dovrebbero essere estrapolate direttamente ad altri depositi, poiché l’entità del rimodellamento differisce per specie e per deposito. L’obesità rimodella il profilo immunitario del tessuto adiposo verso sottogruppi infiammatori, tra cui cellule B, cellule T CD8+ e TH1, e sopprime le cellule T regolatorie. Molti dei sottotipi di cellule T prevalenti nel tessuto adiposo sono residenti e contribuiscono direttamente alla sua salute metabolica, rivelando una relazione bidirezionale tra infiammazione e disfunzione metabolica nel tessuto adiposo. Nel complesso, lo spostamento delle popolazioni residenti che normalmente impongono la tolleranza e supportano la riparazione tissutale nel tessuto adiposo (cellule T regolatorie e macrofagi antinfiammatori) da parte di sottogruppi effettori e infiammatori la cui attivazione cronica provoca danni tissutali ma non riesce a generare un’immunità antitumorale produttiva contribuisce alla disfunzione del tessuto adiposo. Poiché il rimodellamento mostra effetti specifici del deposito, il contesto immunitario che un tumore incontra dipende da quale tessuto adiposo incontra. I linfociti infiltranti il ​​tumore (TIL) sono mediatori critici dell’immunità antitumorale e, come nel tessuto adiposo, la loro funzione all’interno dei tumori solidi è fortemente limitata dall’obesità. L’alterata segnalazione delle adipochine in risposta all’aumento dei livelli sistemici di leptina e alla diminuzione dell’adiponectina con l’obesità promuove la disfunzione delle cellule T. In acuto, la leptina agisce attraverso il recettore della leptina per attivare JAK2/STAT3 e la fosfoinositide 3-chinasi (PI3K)/bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) e supporta l’attivazione delle cellule T, la riprogrammazione glicolitica e la differenziazione effettore. Tuttavia, l’aumento sostenuto della leptina nell’obesità determina l’espressione della proteina 1 della morte cellulare programmata (PD-1) e un danno funzionale, con ridotta produzione di interferone-gamma (IFN-γ) e TNF-α e citotossicità compromessa.

In particolare, l’induzione di PD-1 nei TIL dei topi obesi non viene osservata in tutti i modelli. Nel microambiente del tumore solido, l’obesità promuove la competizione tra le cellule tumorali e i TIL per i lipidi, limitando l’apporto di TIL e compromettendo la funzione dei TIL. Ciò si ottiene attraverso una ridotta espressione del dominio 3 della prolil idrossilasi (PHD3) nelle cellule tumorali, che consente un maggiore assorbimento di acidi grassi liberi che sostengono la crescita del tumore. Questo assorbimento accelerato di lipidi si traduce in un TME privo degli acidi grassi liberi su cui i TIL CD8 fanno affidamento per la proliferazione. Allo stesso modo, la soppressione del metabolismo degli aminoacidi nei TIL contribuisce alla perdita della funzione dei TIL e, quindi, all’accelerazione della crescita tumorale. In particolare, le concentrazioni sieriche di aminoacidi sono ridotte nei topi obesi, con conseguente soppressione dei metaboliti intracellulari degli aminoacidi e della segnalazione mTOR nei TIL dei topi obesi.

Analogamente, la soppressione dell’efficienza metabolica nelle cellule NK riduce la loro capacità di controllare i tumori. L’aumento degli acidi grassi liberi circolanti nell’obesità determina l’accumulo e l’immagazzinamento di lipidi nelle cellule NK, guidato dall’attivazione di un programma trascrizionale del recettore alfa attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPAR-α) e del recettore delta attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPAR-δ). I programmi metabolici e trascrizionali reprimono la segnalazione mTORC1 e la glicolisi, necessarie per l’espressione di granzima B, perforina e IFN-γ. In particolare, la mobilizzazione dei granuli litici verso la sinapsi immunologica NK-cellula tumorale è compromessa. Questo difetto nel metabolismo lipidico può essere invertito con inibitori della segnalazione PPAR, che si traducono in un ripristino del controllo del tumore mediato dalle cellule NK. Mentre l’accumulo di lipidi intracellulari nei TIL non è aumentato con l’obesità, la mobilitazione delle goccioline lipidiche intracellulari migliora il controllo del tumore mediato dai TIL.

Anche la composizione lipidica della dieta gioca un ruolo chiave nel limitare il controllo del tumore mediato da TIL e NK. Le diete ricche di grassi che inducono livelli elevati di acilcarnitine a catena lunga (ad esempio burro e strutto), ma non altre fonti lipidiche (ad esempio olio di palma), determinano livelli simili di obesità e una marcata soppressione della funzione sia dei TIL che delle NK. Dal punto di vista meccanicistico, le acilcarnitine a catena lunga compromettono la funzione mitocondriale e quindi limitano l’attivazione dei TIL. Prevedibilmente, il declino della funzione delle cellule T e NK con l’obesità è accompagnato da una perdita della pressione selettiva del controllo immunitario mediato dalle cellule T, con conseguente marcata perdita di immunoediting nell’obesità. Nel complesso, le alterazioni sistemiche del metabolismo lipidico inducono un riprogrammazione metabolica che favorisce la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali, rafforzando al contempo risposte disadattive nelle cellule TIL e NK che inibiscono il metabolismo glicolitico e biosintetico necessario per il controllo del tumore.

Passando dai linfociti al compartimento mieloide, i macrofagi sono le cellule più profondamente rimodellate dall’obesità. Le origini dei macrofagi del tessuto adiposo (ATM) sono attualmente oggetto di dibattito, con prove a supporto sia di ATM derivati ​​dal sacco vitellino che dal midollo osseo. In condizioni normali, gli ATM mantengono uno stato antinfiammatorio e contribuiscono al metabolismo lipidico locale, proliferando dopo l’assunzione di una dieta ricca di grassi. Gli ATM derivati ​​dal sacco vitellino rappresentano una frazione sostanziale degli ATM residenti ed esprimono il dominio contenente immunoglobulina transmembrana e mucina delle cellule T (TIM-4), e l’esaurimento di questi macrofagi residenti TIM4+ compromette la funzione del tessuto adiposo e la gestione dei lipidi nell’età adulta, sottolineando l’importanza degli ATM residenti per il mantenimento metabolico. Questo programma antinfiammatorio degli ATM residenti cambia con l’obesità. Il tessuto adiposo obeso ospita un’ondata di ATM derivati ​​dai monociti, che sono più immunosoppressivi e meno efficienti nell’endocitosi rispetto agli ATM residenti. Tra queste popolazioni derivate dai monociti, i macrofagi associati ai lipidi (LAM) hanno origine soprattutto dai monociti e si accumulano ampiamente all’interno di CLS, dove proliferano.

I LAM sono identificati dall’elevata espressione del recettore di attivazione espresso sulle cellule mieloidi 2 (TREM2), un recettore di superficie sensibile ai lipidi che regola l’assorbimento e il metabolismo dei lipidi, l’efferocitosi e un programma trascrizionale antinfiammatorio. Nel tessuto adiposo i LAM assorbono i lipidi rilasciati dagli adipociti morenti, prevenendo la deposizione ectopica. La deplezione di LAM mediante il targeting di TREM2 induce ipertrofia degli adipociti, intolleranza al glucosio, infiammazione sistemica e ipercolesterolemia. Tuttavia, non è ancora chiaro se questi cambiamenti dipendano completamente dalla perdita di LAM o se la perdita di TREM2 in altri tessuti, come i macrofagi epatici nella steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), contribuisca a questi esiti metabolici. Ad esempio, l’ipernutrizione prolungata compromette l’efferocitosi dipendente da TREM2 da parte dei macrofagi epatici, con conseguente difettosa eliminazione dei lipidi e morte degli epatociti, infiammazione sostenuta e, in definitiva, progressione della steatosi verso la steatoepatite. La perdita di TREM2 potrebbe quindi avere conseguenze metaboliche ben oltre il tessuto adiposo, un’avvertenza importante per qualsiasi tentativo di colpire TREM2 a livello sistemico per studiare la funzione di LAM nel tessuto adiposo o nei tumori.

I tumori cooptano la funzione immunosoppressiva dei LAM per attenuare l’immunità antitumorale, costituendo uno stato mieloide potentemente immunosoppressivo nel TME. TREM2 stesso è un potente regolatore dell’immunità antitumorale, e l’eliminazione di TREM2 promuove l’attivazione dei TIL e migliora l’immunità antitumorale. Dal punto di vista meccanicistico, i LAM si espandono all’interno dei tumori in risposta alla segnalazione dei fibroblasti associati al cancro (CAF), guidando un TME immunosoppressivo. Numerosi segnali infiammatori sistemici associati all’obesità sopprimono la presentazione dell’antigene TAM ai TIL tramite la segnalazione PD-1 nei TAM, formando un collegamento chiave tra immunosoppressione innata e adattativa nel contesto tumorale obeso. I segnali metabolici e infiammatori associati all’obesità inducono PD-1 sui macrofagi associati al tumore a valle della segnalazione mTORC1 e della glicolisi, e la segnalazione PD-1 sui TAM a sua volta limita ulteriormente la glicolisi, la fagocitosi e la presentazione dell’antigene. La delezione mieloide-ristretta di PD-1 o il blocco farmacologico rallentano la crescita del tumore e migliorano la funzione delle cellule T CD8+. È importante notare che una piccola analisi osservazionale su esseri umani con obesità ha rilevato che la perdita di peso è sufficiente ad alleviare l’espressione di PD-1 forzata dall’obesità sui TAM.

Oltre al metabolismo lipidico, l’obesità sostiene ulteriormente un TME immunosoppressivo, in parte attraverso il rilevamento dell’acidità da parte di GPR65, un recettore accoppiato a proteina G sensibile ai protoni nei TAM, limitando così l’efficacia del controllo del tumore mediato dai TIL. Nell’obesità, l’accumulo di acido oleico promuove l’acidificazione del TME da parte delle cellule tumorali, la crescente concentrazione di protoni viene quindi rilevata da GPR65 sui TAM. La segnalazione GPR65 nei TAM promuove l’immunosoppressione, bloccando il controllo del tumore da parte dei TIL e consentendo una crescita tumorale accelerata.

L’obesità altera anche l’emopoiesi nel midollo osseo, espandendo i pool di cellule staminali e progenitrici ematopoietiche e orientando la produzione verso la linea mieloide. Le cellule staminali ematopoietiche sono influenzate dall’obesità e producono macrofagi infiammatori del tessuto adiposo dopo il trasferimento adottivo seriale in riceventi magri. L’integrazione alimentare con β-glucano di lievito ripristina le risposte antitumorali nei topi obesi e inverte la disfunzione immunitaria che persiste dopo la perdita di peso, mediante mielopoiesi allenata. L’emergere della programmazione mieloide centrale come plausibile spiegazione della disfunzione immunitaria persistente dopo la perdita di peso è un aspetto poco studiato e rappresenta un’interessante area di ricerca per i tumori associati all’obesità.

Considerata a livello dei diversi compartimenti immunitari, l’obesità non produce una singola lesione immunologica, bensì instaura una disfunzione coordinata caratterizzata da un’alterazione del traffico linfatico e dell’omeostasi immunitaria del tessuto adiposo, da un’attività metabolicamente limitata dei linfociti infiltranti il ​​tumore (TIL) e delle cellule NK, dall’espansione di macrofagi immunosoppressori TREM2-high, PD-1-high e adattati all’ambiente acido, e da una riprogrammazione mieloide duratura che può persistere anche dopo la perdita di peso. Lo stato immunitario risultante sposta l’equilibrio da un’efficace sorveglianza tumorale verso la tolleranza immunitaria e la progressione del tumore, sebbene le sue caratteristiche dominanti e la sua reversibilità varino probabilmente in base alla composizione della dieta, al deposito adiposo e al tipo di tumore. Le priorità principali sono quindi mappare questi stati immunitari nello spazio e nel tempo nei tumori umani, determinare quali anomalie vengono invertite dalla perdita di peso e identificare le lesioni persistenti che richiedono un intervento diretto. Tali studi potrebbero guidare combinazioni razionali di interventi dietetici o per la perdita di peso con terapie metaboliche, mieloidi o dirette ai checkpoint specifici per le cellule, evitando al contempo di alterare le funzioni omeostatiche dei vasi linfatici e dei macrofagi residenti.

Mediatori endocrini e metabolici della disfunzione immunitaria

L’obesità aumenta i livelli circolanti di insulina, IGF-1 biodisponibile, glucosio, leptina e acidi grassi liberi, ognuno dei quali può influenzare l’immunità antitumorale indipendentemente da qualsiasi effetto sulle cellule tumorali. L’attivazione dei recettori dell’insulina e dell’IGF-1 promuove la segnalazione della proteina chinasi B (AKT)/complesso 1 del bersaglio meccanicistico della rapamicina (mTORC1) per supportare la riprogrammazione glicolitica necessaria per le cellule T CD8+ attivate. La mancanza del recettore dell’insulina determina una glicolisi difettosa, una ridotta produzione di IFN-γ e un’espansione antigene-specifica nelle cellule T. Il carburante per le cellule T effettrici è fornito principalmente dal glucosio, la cui concentrazione locale determina quindi il massimo potenziale di attività citotossica. La leptina, un’adipochina proinfiammatoria, può anche polarizzare i TAM e riprogrammare il metabolismo delle cellule T CD8+. Il braccio mitocondriale della memoria della risposta delle cellule T CD8+ è supportato dall’ossidazione degli acidi grassi. I tumori che consumano glucosio consumano il glucosio locale, privando i TIL e causando esaurimento, che è caratterizzato da un alto PD-1.

La resistenza all’insulina influisce sulla citotossicità delle cellule T e l’insulina può indurre il ligando 1 della morte programmata del tumore (PD-L1) per promuovere l’evasione immunitaria. L’iperleptinemia persistente porta all’esaurimento delle cellule T CD8+ mediato da PD-1 attraverso STAT3, abbassando IFN-γ e TNF-α e producendo TIL metabolicamente compromessi. Nella nicchia degli obesi ricca di lipidi, le cellule tumorali competono con le cellule T per gli acidi grassi, mentre le specie a catena lunga si accumulano e compromettono la funzione mitocondriale, e le cellule NK subiscono una paralisi lipidica guidata da PPAR che attenua la citotossicità.

In sintesi, l’obesità converte i segnali endocrini e i nutrienti normalmente necessari per l’attivazione e la memoria immunitaria in pressioni metaboliche croniche che promuovono la segnalazione PD-1/PD-L1, l’esaurimento terminale delle cellule T, la paralisi lipidica delle cellule NK e la polarizzazione immunosoppressiva dei macrofagi. Una priorità di ricerca fondamentale è determinare come l’iperinsulinemia e l’iperleptinemia sistemiche interagiscano con la competizione locale per glucosio, acidi grassi e aminoacidi e quali difetti immunitari risultanti rimangano reversibili. Gli studi longitudinali dovrebbero combinare la fenotipizzazione metabolica e immunitaria con interventi quali la perdita di peso, la modifica della dieta o la modulazione selettiva della segnalazione di insulina/IGF-1, leptina-STAT3, mTOR e lipidi-PPAR per identificare i pazienti responsivi e ripristinare l’immunità antitumorale senza interrompere i programmi metabolici necessari per la normale funzione delle cellule effettrici e della memoria.

Modelli specifici di tessuto nei tumori solidi associati all’obesità

Un tema chiave unificante nei tumori solidi associati all’obesità è che l’eccesso di adiposità promuove l’infiammazione cronica e la disfunzione immunitaria, che compromettono la sorveglianza immunitaria antitumorale e favoriscono la segnalazione stromale, metabolica ed endocrina a supporto del tumore. Tuttavia, molti di questi meccanismi condivisi guidati dall’obesità si manifestano in modo diverso nei vari tipi di cancro e ambienti tissutali.

Nel cancro al seno postmenopausale positivo al recettore degli estrogeni (ER+), l’infiammazione associata all’obesità nel tessuto adiposo del seno promuove le strutture a corona del seno (CLS-B), aumentando l’espressione di COX-2, PGE2 e aromatasi. I segnali infiammatori e l’estradiolo derivato dal tessuto adiposo si combinano per sopprimere l’immunità antitumorale e promuovere il cancro al seno ER+ riducendo l’infiltrazione di cellule T citotossiche e promuovendo la polarizzazione dei macrofagi immunotolleranti. Nel carcinoma mammario triplo negativo, gli effetti pro-cancro dell’obesità sono indipendenti dagli estrogeni e coinvolgono la produzione di citochine/chemiochine infiammatorie immunosoppressive (come CXCL1/2, che stimola il reclutamento di cellule soppressorie di derivazione mieloide, e IL-6, che guida la segnalazione STAT3). Inoltre, l’aumento della segnalazione del recettore dell’insulina e del crosstalk metabolico adipocita-tumore (come l’aumento della segnalazione della leptina) esaurisce i substrati energetici delle cellule T CD8+ e diminuisce la funzione effettore.

Nel carcinoma endometriale, gli estrogeni non contrastati rimangono un fattore chiave nella tumorigenesi, ma l’obesità promuove anche un microambiente endometriale proinfiammatorio, metabolicamente disregolato e immunologicamente alterato. La resistenza all’insulina, l’iperinsulinemia, la disregolazione delle adipochine, l’infiltrazione di macrofagi e la compromissione della sorveglianza immunitaria possono facilitare la progressione dall’iperplasia al carcinoma e modificare le risposte all’immunoterapia. I tumori con deficit di riparazione del mismatch e quelli con elevato carico di neoantigeni sono intrinsecamente più immunogenici e quindi più propensi a rispondere al blocco del PD-1. Tuttavia, risposte efficaci e durature dipendono dal traffico delle cellule immunitarie e dalla forma metabolica. L’iperinsulinemia associata all’obesità, l’iperleptinemia, la competizione per i nutrienti e la segnalazione mieloide soppressiva possono aumentare l’esaurimento delle cellule T dipendenti da PD-1 limitando al contempo il rinvigorimento immunitario completo o sostenuto. Pertanto, le caratteristiche genomiche del tumore determinano il potenziale di sensibilità agli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), mentre l’ambiente metabolico e immunitario dell’ospite può modulare l’entità e la durata di tale risposta.

Nel cancro del colon-retto, l’infiammazione del tessuto adiposo viscerale aumenta l’apporto portale di citochine infiammatorie e acidi grassi liberi al fegato. Ciò promuove l’insulino-resistenza epatica, disregola il metabolismo degli acidi biliari (inclusi gli acidi biliari secondari che promuovono la proliferazione dei colonociti) e promuove la disbiosi microbica. Inoltre, la funzione di barriera intestinale compromessa consente la traslocazione batterica che può attivare la segnalazione immunitaria innata nella mucosa. Insieme, queste alterazioni nell’asse intestino-fegato possono promuovere la progressione dell’adenoma e la crescita del tumore.

Il carcinoma epatocellulare (HCC) rappresenta forse l’esempio più chiaro di infiammazione indotta dall’obesità che promuove la carcinogenesi. La steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) induce un danno lipotossico agli epatociti. Nello specifico, l’eccesso di acidi grassi liberi e i metaboliti tossici associati inducono stress del reticolo endoplasmatico epatico, disfunzione mitocondriale e apoptosi dipendente dalle caspasi, con conseguente morte delle cellule epatiche e rilascio di DAMP che attivano le cellule di Kupffer tramite il recettore Toll-like 4 e NLRP3. Ciò stimola la produzione di IL-1 e TNF-α e crea un microambiente permissivo per l’inizio dell’HCC attraverso un aumento della segnalazione Wnt e IL-6/STAT3.111).

Nel cancro del pancreas, l’obesità intensifica un microambiente tumorale già desmoplastico e immunosoppressivo, promuovendo l’adiposità viscerale e intrapancreatica e l’infiltrazione di adipociti nello stroma tumorale. Gli adipociti ipertrofici forniscono un eccesso di acidi grassi liberi e secernono mediatori infiammatori, tra cui l’IL-1β, che recluta neutrofili associati al tumore che attivano le cellule stellate pancreatiche. Le cellule stellate attivate aumentano la deposizione di collagene e matrice extracellulare, producendo uno stroma desmoplastico denso che comprime i vasi sanguigni, esacerba l’ipossia e crea una barriera fisica all’infiltrazione di cellule T citotossiche. Insieme all’accumulo di cellule mieloidi immunosoppressive, questi cambiamenti compromettono il controllo immunitario, promuovendo al contempo la progressione del tumore pancreatico e la resistenza al trattamento.

Nell’adenocarcinoma esofageo e nel cancro del cardias gastrico, l’adiposità centrale agisce in modo simile attraverso meccanismi sia locali che sistemici. L’adiposità viscerale aumenta il danno correlato al reflusso e il rischio di esofago di Barrett, generando al contempo citochine infiammatorie, squilibrio delle adipochine, insulino-resistenza e altri segnali metabolici che sostengono l’infiammazione della mucosa e possono promuovere la progressione dalla metaplasia alla neoplasia.

Nel carcinoma a cellule renali (RCC), la disregolazione metabolica correlata all’obesità, lo stress ossidativo, l’ipertensione e l’ipossia possono promuovere l’inizio e la progressione del tumore, in particolare nel RCC a cellule chiare (ccRCC). Paradossalmente, un indice di massa corporea (BMI) più elevato è spesso associato a una migliore sopravvivenza dopo la diagnosi. Sanchez et al. hanno scoperto che i tumori ccRCC di pazienti con obesità mostravano una maggiore segnalazione angiogenica e metabolica, ma non un aumento dell’infiammazione intratumorale o dell’infiltrazione immunitaria. Anche il tessuto adiposo peritumorale di pazienti con obesità mostrava maggiore ipossia, infiammazione e infiltrazione immunitaria, suggerendo che il compartimento adiposo adiacente potrebbe influenzare la risposta al trattamento. Tuttavia, il vantaggio in termini di sopravvivenza è meno consistente per la risposta obiettiva o la sopravvivenza libera da progressione e potrebbe in parte riflettere il sottotipo tumorale, la selezione del trattamento, le riserve muscolari e nutrizionali preservate o una causalità inversa dalla perdita di peso associata al cancro. Pertanto, il paradosso dell’obesità nell’RCC probabilmente riflette una combinazione di biologia tumorale distinta e limitazioni dell’IMC piuttosto che un effetto protettivo dell’obesità stessa, evidenziando la necessità di integrare le traiettorie del peso, la composizione corporea e i profili molecolari del tumore e del peritumorale.

Anche altri tumori solidi associati all’obesità mostrano un ampio schema di infiammazione sistemica e disfunzione immunitaria che agiscono attraverso meccanismi tessuto-specifici. Nel cancro ovarico, le interazioni tra adipociti omentali e tumore, la segnalazione infiammatoria e delle adipochine e le cellule immunosoppressive possono supportare la crescita del tumore. Nel cancro della cistifellea, i calcoli biliari, l’alterato metabolismo degli acidi biliari, l’infiammazione cronica e la disfunzione metabolica contribuiscono alla carcinogenesi, mentre il cancro della tiroide può essere influenzato dalla resistenza all’insulina, dalla segnalazione infiammatoria e dall’ormone tireostimolante. Percorsi ormonali, metabolici e infiammatori possono contribuire in modo simile al meningioma, mentre nel cancro della prostata, l’infiammazione associata all’obesità, la sorveglianza immunitaria compromessa e la disfunzione metabolica sembrano essere più fortemente associati alla malattia aggressiva, alla recidiva e alla mortalità che all’incidenza complessiva.

Nel loro insieme, l’obesità crea un substrato sistemico condiviso di disfunzione del tessuto adiposo, infiammazione cronica, disregolazione endocrina e metabolica e compromissione della sorveglianza immunitaria, che interagisce con le specifiche vulnerabilità epiteliali, l’architettura stromale, l’ambiente ormonale e le esposizioni microbiche o ambientali di ciascun organo. Studi comparativi e longitudinali dovrebbero determinare quali componenti di questa biologia siano conservate nei diversi tumori, quali siano specifiche per ciascun tessuto e quali possano essere modificate attraverso interventi sullo stile di vita, sul metabolismo o antinfiammatori. L’integrazione della composizione corporea e dei biomarcatori circolanti con la profilazione spaziale del tessuto adiposo e del microambiente tumorale potrebbe identificare fenotipi ad alto rischio, spiegare le differenze nella progressione della malattia e nella risposta terapeutica e guidare strategie organo-specifiche per la prevenzione e l’intercettazione dei tumori solidi indotti dall’obesità.

Modelli specifici di tessuto nelle neoplasie ematologiche associate all’obesità

L’eccesso di grasso corporeo è un fattore di rischio accertato per il mieloma multiplo e l’obesità può anche essere associata alla gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS, una lesione precursore premaligna del mieloma multiplo), sebbene le prove riguardanti la progressione da MGUS a mieloma rimangano meno coerenti. Le associazioni con altre neoplasie ematologiche sono più eterogenee. Nella leucemia linfoblastica acuta infantile, l’obesità è stata anche associata in alcune coorti a una maggiore malattia residua minima e a un rischio di recidiva più elevato, riflettendo potenzialmente una farmacocinetica alterata e una protezione mediata dagli adipociti delle cellule leucemiche.

Le prove a favore del linfoma variano anche in base al sottotipo. Le analisi aggregate di grandi dimensioni supportano in modo più coerente un’associazione con il linfoma diffuso a grandi cellule B, in particolare quando l’obesità si sviluppa prima nell’età adulta, mentre le associazioni con il linfoma follicolare e molti altri sottotipi sono più deboli o assenti. Le neoplasie ematologiche non dovrebbero quindi essere trattate come un unico esito: gli effetti dell’obesità dipendono probabilmente dalla linea cellulare, dallo stadio di sviluppo, dalla nicchia tissutale, dal regime terapeutico e dal fenotipo metabolico.mazione associata all’obesità e la disregolazione immunitaria nei tumori ematologici agiscono all’interno dei tessuti responsabili dell’emopoiesi e dello sviluppo delle cellule immunitarie. L’obesità espande e rimodella il tessuto adiposo del midollo osseo, altera le nicchie delle cellule staminali mesenchimali ed ematopoietiche e aumenta le concentrazioni sistemiche e locali di citochine infiammatorie, adipochine, lipidi e substrati metabolici. La segnalazione cronica attraverso IL-1β, IL-6, TNF-α, leptina e vie correlate può promuovere l’emopoiesi con polarizzazione mieloide, compromettere la funzione delle cellule linfoidi e NK e favorire l’espansione o la persistenza di cloni ematopoietici premaligni e maligni. Prove emergenti collegano inoltre l’infiammazione associata all’obesità con l’emopoiesi clonale, suggerendo un potenziale meccanismo attraverso il quale la disfunzione metabolica può contribuire allo sviluppo precoce di neoplasie mieloidi. Tuttavia, l’importanza causale di queste vie metaboliche negli esseri umani e la loro variazione nei diversi tumori ematologici rimangono ancora da definire completamente.

Il mieloma multiplo fornisce l’esempio più chiaro di rimodellamento del microambiente del midollo osseo mediato dall’obesità. L’aumento dell’adiposità del midollo e l’alterata secrezione di IL-6, leptina, adiponectina, fattori di crescita insulino-simili e altri mediatori stromali possono promuovere la sopravvivenza delle plasmacellule, la proliferazione e la resistenza all’apoptosi. Le interazioni adipociti-mieloma supportano anche l’adattamento metabolico, l’angiogenesi, l’attivazione degli osteoclasti e l’immunosoppressione, facilitando potenzialmente la progressione da MGUS a mieloma multiplo conclamato. La riduzione dell’adiponectina e l’aumento della segnalazione pro-infiammatoria delle adipochine potrebbero essere particolarmente importanti, sebbene il contributo relativo dell’obesità sistemica e dell’adiposità locale del midollo osseo rimanga incerto.

Nella leucemia mieloide acuta, gli adipociti del midollo osseo possono essere riprogrammati metabolicamente dalle cellule leucemiche per rilasciare acidi grassi che supportano l’ossidazione degli acidi grassi, la sopravvivenza delle cellule staminali leucemiche e la resistenza al trattamento. L’infiammazione associata all’obesità può ulteriormente alterare la funzione delle cellule staminali e progenitrici ematopoietiche e promuovere un ambiente del midollo osseo sbilanciato verso la linea mieloide, favorevole alla leucemia. Nella ALL, gli adipociti possono fornire aminoacidi, indurre quiescenza e resistenza allo stress e sequestrare o metabolizzare gli agenti chemioterapici, proteggendo così le cellule leucemiche residue dal trattamento. Questi risultati indicano che il tessuto adiposo può funzionare non solo come fonte di segnali infiammatori, ma anche come santuario metabolico e farmacologico per le cellule ematopoietiche maligne. Le alterazioni metaboliche sistemiche indotte dall’obesità, l’accumulo soppressivo di cellule mieloidi e la compromissione della sorveglianza delle cellule T e NK possono analogamente promuovere la sopravvivenza delle cellule maligne e diminuire l’immunità antitumorale, sebbene la loro importanza relativa probabilmente vari tra i sottotipi di neoplasie ematologiche. A differenza della maggior parte dei tumori solidi, le neoplasie ematologiche insorgono e circolano all’interno dello stesso midollo osseo e degli stessi compartimenti immunitari rimodellati dall’obesità, rendendo particolarmente difficile separare gli effetti delle cellule maligne, dello stroma, del metabolismo e del sistema immunitario.

Nell’ambito delle neoplasie ematologiche, l’obesità può trasformare le nicchie immunitarie del midollo osseo e sistemiche in ambienti infiammatori, metabolicamente permissivi e immunosoppressivi. Gli adipociti e le cellule stromali forniscono segnali, substrati metabolici e protezione dai trattamenti, elementi che possono favorire la sopravvivenza delle plasmacellule nel mieloma, la persistenza delle cellule staminali leucemiche nella leucemia mieloide acuta (LMA), l’elusione del trattamento nella leucemia linfoblastica acuta (LLA) e l’alterazione della sorveglianza immunitaria nelle neoplasie linfoidi. L’obesità può quindi influenzare molteplici fasi della carcinogenesi ematologica, dall’emergere clonale alla progressione e alla resistenza terapeutica.

Obesità e risposta all’immunoterapia

L’inibizione dei checkpoint immunitari (ICI) è diventata un pilastro per il trattamento di numerosi tumori. Paradossalmente, il sovrappeso o l’obesità sono stati associati a una migliore sopravvivenza libera da progressione o sopravvivenza globale dopo ICI in diversi tipi di cancro, tra cui il cancro del polmone, della testa e del collo e il melanoma, sebbene questa associazione non si estenda a tutti i tumori. Questo fenomeno, spesso definito “paradosso dell’obesità”, potrebbe avere una base biologica. Come descritto in precedenza, l’obesità promuove l’infiammazione cronica, la segnalazione della leptina, la disfunzione delle cellule T e l’aumento dell’espressione dei recettori inibitori come PD-1. Sebbene questi cambiamenti compromettano l’immunità antitumorale endogena e possano accelerare la progressione del tumore, possono anche creare uno stato di dipendenza dai checkpoint particolarmente suscettibile al blocco di PD-1/PD-L1. Nei modelli preclinici, la segnalazione leptina-STAT3 contribuisce all’aumento dell’espressione di PD-1 e alle cellule T CD8+ disfunzionali, che possono essere preferenzialmente rivitalizzate dal trattamento anti-PD-1. L’obesità può quindi peggiorare simultaneamente il controllo del tumore in assenza di terapia, aumentando al contempo la quantità di immunosoppressione reversibile disponibile per essere neutralizzata dal blocco dei checkpoint immunitari.

Tuttavia, i risultati clinici non chiariscono se l’eccesso di adiposità di per sé causi una migliore risposta all’immunoterapia con inibitori dei checkpoint immunitari (ICI). La maggior parte degli studi è retrospettiva e un BMI più elevato potrebbe in parte identificare pazienti con maggiori riserve nutrizionali e metaboliche o con una minore perdita di peso preesistente e cachessia neoplastica, entrambi fattori fortemente associati a una migliore sopravvivenza. Al contrario, i pazienti classificati come normopeso potrebbero includere individui che hanno perso peso di recente a causa di una malattia aggressiva. Il BMI, inoltre, non distingue il tessuto adiposo dal muscolo scheletrico né identifica l’obesità sarcopenica, l’adiposità viscerale o le differenze nella distribuzione del tessuto adiposo e nella salute metabolica.

Le associazioni possono inoltre essere modificate da sesso, età, tipo di tumore, stadio della malattia, fumo, performance status, comorbilità e modalità di trattamento o dosaggio. La frequente osservazione di associazioni più forti con la sopravvivenza globale rispetto alla risposta obiettiva suggerisce inoltre che un BMI più elevato possa talvolta essere un marker prognostico dello stato di salute generale o della traiettoria della malattia, piuttosto che un predittore specifico della sensibilità agli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI). Alcuni studi associano anche un BMI più elevato a un aumento degli eventi avversi immuno-correlati, il che potrebbe riflettere una maggiore attivazione immunitaria, ma complica l’interpretazione dell’apparente beneficio.

Nel carcinoma a cellule renali (RCC), le evidenze sono variabili, con la maggior parte delle serie cliniche che riportano un BMI più elevato associato a una migliore sopravvivenza, sebbene i tassi di risposta oggettiva siano influenzati in modo meno coerente. Un modello preclinico ha tuttavia scoperto che l’obesità diminuisce le risposte basate su PD-1 nel cancro renale, indicando che la biologia sottostante è dipendente dal tumore e dal contesto e rimane incompletamente risolta. Studi preclinici hanno anche dimostrato che l’immunoediting alterato nell’obesità può consentire l’emergere di tumori più immunogenici che successivamente rispondono meglio al trattamento con ICI.

Contrariamente a quanto ci si potrebbe aspettare, sebbene l’obesità sia stata associata a migliori risultati dell’ICI nel cancro del polmone, il trattamento con agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1RA) che inducono la perdita di peso è stato associato a un ulteriore miglioramento della risposta all’ICI. Questa osservazione si oppone all’interpretazione del paradosso dell’obesità come prova che il mantenimento dell’obesità sia benefico. Al contrario, l’obesità potrebbe stabilire uno stato tumorale e dell’ospite immunologicamente distinto, mentre un successivo miglioramento metabolico potrebbe ridurre i vincoli infiammatori e metabolici senza eliminare l’immunogenicità del tumore o la responsività al blocco dei checkpoint immunitari. I risultati disponibili sugli agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1RA) sono di tipo osservazionale e potrebbero essere influenzati da differenze nel controllo del diabete, farmaci concomitanti, coinvolgimento nell’assistenza sanitaria e selezione dei pazienti.

Un asse emergente chiave che collega l’obesità alla risposta ICI è l’alterazione del microbiota intestinale. Il microbioma intestinale può modellare l’immunità sistemica e la risposta ICI in siti tumorali distanti, e alcuni di questi effetti sono trasferibili attraverso il trapianto di microbiota fecale. L’obesità altera la composizione del microbioma e il metabolismo microbico, sebbene le conseguenze sembrino dipendenti dal contesto piuttosto che uniformemente dannose. Lavori recenti suggeriscono che comunità microbiche selezionate associate all’obesità possono migliorare le risposte ICI nei modelli preclinici e che il trasferimento di questo microbiota può ripristinare la responsività in riceventi altrimenti resistenti. La manipolazione delle fibre alimentari rappresenta un approccio altamente gestibile per modificare i metaboliti associati al microbioma e la funzione immunitaria e potrebbe potenzialmente essere combinata con interventi metabolici o farmacologici per supportare risposte ICI durature.

Nel complesso, il paradosso dell’obesità è meglio comprensibile non come un effetto protettivo dell’eccesso di tessuto adiposo, ma come un fenotipo composito ospite-tumore in cui la disfunzione immunitaria dipendente dai checkpoint, l’immunogenicità del tumore, la composizione corporea, la salute metabolica e il microbioma possono talvolta aumentare la vulnerabilità agli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), anche se l’obesità promuove la progressione del tumore. Gli studi prospettici dovrebbero andare oltre l’indice di massa corporea (BMI) includendo la traiettoria del peso, l’adiposità viscerale, la massa muscolare scheletrica, la cachessia, i biomarcatori metabolici e infiammatori, la fenotipizzazione immunitaria e la composizione del microbioma, idealmente con gruppi di confronto non trattati con ICI per distinguere gli effetti predittivi dalle associazioni prognostiche generali. Questi dati dovrebbero guidare gli studi clinici volti a verificare se la perdita di peso intenzionale, le terapie metaboliche come gli agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1RA) e gli interventi dietetici o mirati al microbioma possano ridurre la disfunzione immunitaria correlata all’obesità, preservando o migliorando l’efficacia degli ICI e limitando la tossicità immuno-correlata.

Strategie traslazionali per la prevenzione e l’intercettazione dei tumori associati all’obesità

A differenza di molti fattori di rischio per il cancro, l’obesità e la disfunzione metabolica, l’infiammazione cronica e la disregolazione immunitaria ad essa associate sono almeno parzialmente reversibili, creando un’opportunità unica per la prevenzione e l’intercettazione del cancro. Le evidenze osservazionali suggeriscono che la perdita di peso intenzionale è collegata a un minor rischio di tumori correlati all’obesità. Nello studio sulla salute delle donne dell’Iowa, le donne in postmenopausa che hanno perso peso intenzionalmente hanno avuto tassi inferiori di tumori in generale e tumori associati all’obesità. Allo stesso modo, lo studio osservazionale Women’s Health Initiative ha rilevato che le donne che hanno perso almeno il 5% del loro peso corporeo hanno avuto un rischio significativamente ridotto di tumori associati all’obesità, con l’associazione più forte osservata per i tumori dell’endometrio. Ulteriori conferme provengono da studi sulla chirurgia bariatrica, che hanno dimostrato che la perdita di peso sostenuta e il miglioramento della salute metabolica nei pazienti sottoposti a chirurgia bariatrica sono associati a una minore incidenza e mortalità per cancro. Questi effetti sono stati riportati per la prima volta nello studio svedese sui soggetti obesi e sono state rafforzate da analisi più recenti, tra cui lo studio SPLENDID. Studi meccanicistici sull’uomo e studi preclinici forniscono un quadro plausibile in base al quale la perdita di peso intenzionale può ridurre il rischio di cancro associato all’obesità e la sua progressione attraverso la riduzione delle citochine infiammatorie e degli ormoni metabolici e il conseguente miglioramento della funzione delle cellule T CD8+. Nel complesso, questi risultati supportano l’idea di considerare l’obesità come un processo biologico modificabile che può essere preso di mira per la prevenzione del cancro.

L’intervento sullo stile di vita rimane la pietra angolare della prevenzione del cancro associato all’obesità perché affronta la disregolazione metabolica, infiammatoria e immunitaria sottostante che determina il rischio di cancro associato all’obesità. Sfortunatamente, una perdita di peso sostanziale e sostenuta attraverso la sola restrizione calorica cronica è difficile da mantenere per la maggior parte delle persone. Alcuni riscontrano un maggiore successo a lungo termine con la restrizione calorica intermittente o l’alimentazione a tempo limitato rispetto alla restrizione cronica. Inoltre, la qualità del cibo ha effetti importanti sulla salute metabolica indipendentemente dal cambiamento di peso. Modelli alimentari che privilegiano cereali integrali, legumi, frutta, verdura, fibre e grassi insaturi sono stati collegati a una migliore sensibilità all’insulina, a una riduzione dell’infiammazione sistemica e a cambiamenti favorevoli nel microbiota intestinale. L’attività fisica completa questi effetti riducendo l’infiammazione del tessuto adiposo viscerale, migliorando il traffico e la funzione effettore delle cellule T CD8+, modulando i profili delle adipochine e preservando la massa muscolare scheletrica. Molti di questi benefici metabolici e immunologici dell’esercizio fisico si verificano senza una sostanziale perdita di peso, indicando un rimodellamento del tessuto adiposo e benefici metabolici indipendenti da un cambiamento di peso significativo.

La farmacoterapia metabolica è diventata un’opzione importante per gli individui non idonei alla chirurgia bariatrica o che non sono in grado di raggiungere o mantenere un miglioramento metabolico significativo attraverso un cambiamento dello stile di vita. La metformina ha suscitato notevole interesse come possibile agente di prevenzione del cancro per la sua capacità di migliorare la sensibilità all’insulina, abbassare i livelli di insulina circolante e sopprimere la segnalazione mTOR attraverso l’attivazione della proteina chinasi attivata da AMP (AMPK). I primi studi osservazionali hanno suggerito che gli utilizzatori di metformina hanno riscontrato una minore incidenza di cancro e migliori risultati oncologici, ma l’entusiasmo è diminuito quando gli studi clinici randomizzati hanno mostrato effetti nulli. Ad esempio, lo studio MA.32 sul cancro al seno in fase iniziale non ha riscontrato alcun miglioramento nella sopravvivenza libera da malattia invasiva. L’interesse si è ora spostato verso le terapie basate sulle incretine, che attivano uno o più recettori correlati alla sazietà e producono una perdita di peso significativamente maggiore e miglioramenti metabolici più ampi rispetto a quelli ottenuti con la metformina. Il semaglutide, un agonista del recettore GLP-1RA, e il tirzepatide, un agonista duale del recettore GLP-1RA/del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIPR), producono una perdita di peso media rispettivamente di circa il 15% e il 21%, riducendo sostanzialmente i depositi di grasso viscerale, epatico, epicardico e altri depositi ectopici. Le conseguenti riduzioni dell’adiposità sono accompagnate da miglioramenti nella resistenza all’insulina, nell’infiammazione, nei profili delle adipochine e in altri percorsi implicati nella carcinogenesi associata all’obesità.

Considerata la loro rapida adozione clinica, determinare se gli agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1RA) riducano l’incidenza del cancro, migliorino gli esiti del cancro o esercitino effetti diretti specifici sul tumore è diventata una priorità di ricerca fondamentale, sebbene i dati epidemiologici e clinici riguardanti questi farmaci rimangano limitati e inconcludenti. Come discusso da Renehan e Pollak, gli studi basati sulle cartelle cliniche elettroniche (EHR), che attualmente dominano la letteratura epidemiologica sui GLP-1RA, sono suscettibili a diverse fonti di confondimento e bias. Queste includono: i) bias di sorveglianza, per cui le differenze nel contatto con l’assistenza sanitaria e nello screening del cancro tra gli utilizzatori di GLP-1RA e i gruppi di confronto portano a una diversa rilevazione del cancro; ii) bias del tempo immortale, per cui il periodo tra l’ingresso nella coorte e l’inizio del trattamento con GLP-1RA viene erroneamente attribuito al gruppo trattato, gonfiando artificialmente un’apparente associazione protettiva; iii) confondimento per indicazione e selezione del comparatore, poiché la scelta del trattamento riflette differenze nella gravità del diabete, obesità, comorbilità e coinvolgimento nell’assistenza sanitaria; e iv) errata classificazione dell’esposizione o dell’esito e periodi di follow-up che potrebbero essere insufficienti per cogliere la lunga latenza dello sviluppo del cancro. Queste limitazioni rendono difficile determinare se le associazioni riportate riflettano una reale riduzione del rischio di cancro o distorsioni introdotte dal disegno dello studio. Di conseguenza, le riduzioni dell’incidenza del cancro riportate nei pazienti che utilizzano questi farmaci dovrebbero essere interpretate con cautela fino a quando non saranno confermate da studi epidemiologici prospettici e/o studi clinici randomizzati con endpoint specifici per il cancro. Studi prospettici ben progettati dovrebbero predefinire gli endpoint relativi al cancro, includere gruppi di confronto attivi clinicamente appropriati con indicazioni e gravità della malattia comparabili, fornire un follow-up sufficiente per rilevare la latenza del cancro e valutare longitudinalmente l’esposizione al trattamento, la variazione di peso e la composizione corporea oltre all’indice di massa corporea (BMI).

Gli studi preclinici forniscono un importante supporto biologico ma presentano anche importanti limitazioni. Gran parte della letteratura iniziale che valuta i mimetici delle incretine ha utilizzato il trattamento a breve termine di xenotrapianti di tumori umani in topi immunodeficienti, modelli che non riescono a catturare completamente le anomalie metaboliche, infiammatorie e immunitarie che caratterizzano il cancro associato all’obesità. Più recentemente, studi che utilizzano modelli immunocompetenti di obesità indotta dalla dieta e tumori solidi hanno iniziato ad affrontare queste limitazioni. Il nostro recente lavoro su modelli di obesità indotta da una dieta ricca di grassi di tumore mammario, del colon e dell’endometrio in topi immunocompetenti ha dimostrato che il tirzepatide inverte gli aumenti del carico tumorale causati dall’obesità. Il tirzepatide è stato somministrato tramite iniezione sottocutanea a giorni alterni a una dose crescente che ha raggiunto e mantenuto una perdita di peso di circa il 20% nei topi obesi, mimando gli effetti del tirzepatide osservati nello studio clinico SURMOUNT. Questi effetti si verificano insieme a riduzioni dell’adiposità e miglioramenti della sensibilità all’insulina, dell’infiammazione sistemica, delle adipochine e delle risposte immunitarie antitumorali (valutate mediante sequenziamento di singole cellule e citometria a flusso spettrale). Ciò che rimane forse la lacuna meccanicistica più importante in questo campo è se l’attività antitumorale del tirzepatide sia semplicemente una conseguenza della perdita di peso e del miglioramento della salute metabolica o se l’agonismo del recettore GLP-1/GIP influenzi direttamente le cellule tumorali e/o il TME. Il nostro studio di pairfeeding, in cui il gruppo di confronto ha ricevuto le stesse riduzioni dell’assunzione di cibo osservate con i topi trattati con tirzepatide ma è stato iniettato con veicolo e non con tirzepatide, suggerisce che la maggior parte dell’effetto antitumorale del tirzepatide sia dovuto alla riduzione dell’assunzione di cibo e ai conseguenti miglioramenti della composizione corporea e della salute metabolica. La comprensione di questi meccanismi attraverso approcci sperimentali come l’alimentazione controllata, gli studi di knockout del recettore delle incretine e un’attenta valutazione dell’espressione e della funzione del recettore delle incretine nei modelli tumorali sarà fondamentale per capire come le terapie a base di incretine influenzano lo sviluppo e la progressione del cancro.

Il potenziale terapeutico dei GLP-1RA per invertire gli effetti pro-cancerogeni dell’obesità si estende anche alle neoplasie ematologiche, in particolare quelle legate a un microambiente del midollo osseo ricco di adipociti. Riducendo l’adiposità, l’insulino-resistenza, l’infiammazione sistemica e potenzialmente l’adiposità del midollo osseo, questi agenti potrebbero attenuare i segnali metabolici, infiammatori e immunitari che supportano l’emopoiesi clonale e la sopravvivenza delle cellule maligne. I risultati osservazionali emergenti sono intriganti. In un ampio studio basato su cartelle cliniche elettroniche di pazienti con diabete di tipo 2, l’uso di GLP-1RA è stato associato a un minor rischio di sindromi mielodisplastiche e neoplasie mieloproliferative rispetto alla metformina e a un minor rischio di diverse neoplasie mieloidi, linfoidi e delle plasmacellule rispetto all’insulina. In una coorte separata di pazienti con diabete e MGUS, l’uso di GLP-1RA è stato associato a un rischio inferiore del 55% di progressione verso il mieloma multiplo. Inoltre, in un’ampia coorte retrospettiva di pazienti con diabete di tipo 2, l’uso di GLP-1RA è stato associato a un rischio inferiore del 36% di mieloma multiplo, ma non di leucemia mieloide acuta (LMA), leucemia mieloide cronica (LMC) o sindrome mielodisplastica (SMD), mentre l’uso di inibitori SGLT2 non ha modificato l’incidenza di neoplasie ma è stato associato a una maggiore mortalità nei pazienti con mieloma multiplo o LMA (161Tuttavia, questi studi EHR rimangono vulnerabili al confondimento per indicazione, alle differenze nella gravità del diabete e nei trattamenti di confronto e ai bias correlati all’EHR descritti sopra. Inoltre, si sa poco sul fatto che gli agonisti del recettore del GLP-1 influenzino direttamente le cellule ematopoietiche o maligne.. Studi meccanicistici, compresi quelli condotti su modelli murini geneticamente modificati di neoplasie ematologiche, come esemplificato dal lavoro di Kapur e colleghi. Sono necessari ulteriori studi per determinare se queste associazioni riflettano la perdita di peso e il miglioramento della salute metabolica, il rimodellamento del microambiente adiposo e immunitario del midollo osseo, effetti diretti mediati dai recettori o una combinazione di questi meccanismi.

Oltre ai mimetici delle incretine, anche le vie infiammatorie e immunometaboliche forniscono bersagli terapeutici diretti. Lo studio CANTOS è stato uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha stabilito la prova di principio mostrando una riduzione dell’incidenza e della mortalità del cancro al polmone in seguito al blocco dell’IL-1β. Questi risultati hanno trasformato la ricerca oncologica dimostrando che colpire l’infiammazione sistemica può alterare lo sviluppo e gli esiti del cancro. Ulteriori potenziali bersagli includono IL-6/STAT3, NF-κB, segnalazione COX-2/PGE2, inflammasomi, CCL2/CCR2 e reclutamento mieloide mediato da CXCL1/2-CXCR2 e regolatori metabolici della funzione delle cellule T e dell’evasione immunitaria. Prendere di mira in modo sicuro queste vie metaboliche potrebbe rivelarsi difficile, poiché esse mantengono anche l’omeostasi immunitaria e la riparazione dei tessuti, quindi un’inibizione ampia o prolungata potrebbe produrre conseguenze indesiderate, favorendo approcci specifici al contesto o guidati da biomarcatori.

Nel loro insieme, questi approcci spostano la prevenzione del cancro associato all’obesità dalla riduzione non specifica del peso verso l’intercettazione precisa di uno stato dell’ospite dinamico, biologicamente eterogeneo e parzialmente reversibile. L’obiettivo traslazionale centrale è determinare quali interventi sullo stile di vita, metabolici e immunomodulatori, da soli o in combinazione, invertano più efficacemente la disfunzione del tessuto adiposo, la disregolazione metabolica, l’infiammazione cronica e l’immunosoppressione, preservando al contempo il muscolo scheletrico e l’omeostasi immunitaria. Ciò è particolarmente importante per i pazienti che manifestano sarcopenia indotta dall’obesità o perdita di massa magra dopo aver ricevuto agenti farmacologici come i GLP-1RA. Le terapie metaboliche possono anche fornire una strategia per migliorare l’immunità antitumorale attraverso una migliore salute metabolica. Studi prospettici che integrino endpoint specifici per il cancro con misurazioni longitudinali della composizione corporea e dei fenotipi metabolici, infiammatori e immunitari saranno essenziali per distinguere gli effetti dipendenti dal peso da quelli indipendenti dal peso, identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di trarre beneficio e definire la tempistica e la sequenza ottimali degli interventi per prevenire lo sviluppo del cancro o intercettarne la progressione.

Biomarcatori e prevenzione di precisione

Sebbene i biomarcatori siano stati a lungo utilizzati per facilitare la selezione della terapia per i pazienti, persiste la necessità di identificare firme di biomarcatori che predicano efficacemente la risposta agli interventi preventivi o terapeutici. Ciò è particolarmente vero nel trattamento degli individui con obesità, i cui profili infiammatori e metabolici disregolati rendono difficile individuare la migliore strategia terapeutica per un dato paziente. Come accennato in precedenza, l’IMC è una misura approssimativa dell’obesità che può sottostimare e sovrastimare l’adiposità, un fattore determinante della disfunzione metabolica e immunitaria associata all’obesità. Ciò ha portato a nuove classificazioni che distinguono gli individui con eccesso di adiposità ma senza disfunzione d’organo (obesità preclinica) dagli individui con disfunzione d’organo causata da eccesso di adiposità (obesità clinica). Queste designazioni hanno portato all’identificazione della carcinogenesi correlata all’obesità che inizia prima della disfunzione d’organo clinicamente rilevabile, con l’obesità preclinica associata positivamente a 11 tipi di cancro che interessano i sistemi digerente, riproduttivo, urinario ed endocrino.

Il perfezionamento di queste classificazioni dipenderà da marcatori che catturano la biologia locale e sistemica. A livello tissutale, le strutture a corona del seno (CLS-B) CLS-B indicano l’infiammazione del tessuto adiposo bianco e sono correlate con livelli elevati di leptina (e rapporto leptina:adiponectina), insulina, proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) e IL-6, offrendo un surrogato clinicamente fattibile dell’infiammazione del tessuto adiposo. La trascrittomica spazialmente risolta dimostra inoltre che l’obesità riprogramma il cancro al seno in fase iniziale, divergendo dalle firme canoniche proliferative e di transizione epitelio-mesenchimale (EMT) osservate nei pazienti non obesi, che è definito da un ambiente localizzato di infiammazione metabolica e stress ossidativo. Ciò rafforza il fatto che i marcatori prognostici standard sono dipendenti dal contesto e devono essere interpretati in relazione alla salute metabolica dell’ospite. Recentemente, indici compositi tra cui il rapporto neutrofili-linfociti (NLR), il rapporto piastrine-linfociti (PLR), il rapporto linfociti-monociti (LMR), l‘indice di risposta infiammatoria sistemica (SIRI) e il valore di infiammazione pan-immunitaria (PIV), sono stati utilizzati per stratificare la prognosi nei tumori del colon-retto, epatocellulari, gastrici e della testa e del collo, sebbene la composizione corporea sembri modificare il loro valore predittivo e i punti di taglio ottimali, e sono necessarie ulteriori ricerche. Le firme di citochine ed espressione genica aggiungono risoluzione: livelli più bassi di IL-6 e IL-8 durante il trattamento sono associati a risultati favorevoli in seguito al blocco dei checkpoint immunitari, e una firma infiammatoria a quattro geni e una firma di esaurimento delle cellule T sono associate alla risposta al nivolumab nell’HCC. Nel complesso, questi risultati evidenziano i diversi stati immunitari che accompagnano la variazione degli esiti degli ICI.

Sebbene la combinazione ottimale di biomarcatori rimanga da definire, diverse misurazioni appaiono particolarmente informative. Un pannello di base pratico potrebbe integrare l’adiposità viscerale derivata da TC o risonanza magnetica e le misurazioni della composizione corporea derivate dall’assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) con marcatori di insulino-resistenza e controllo glicemico, tra cui insulina o peptide C a digiuno, glucosio e HbA1c; disfunzione del tessuto adiposo, in particolare leptina, adiponectina e il loro rapporto; e infiammazione sistemica, tra cui hsCRP e IL-6. Per i pazienti sottoposti a immunoterapia, queste misurazioni oggettive dell’ospite dovrebbero essere combinate con indicatori specifici del tumore, come l’abbondanza e l’organizzazione spaziale delle cellule T CD8+, le popolazioni mieloidi immunosoppressive e le cellule T esauste o che esprimono checkpoint. Le variazioni seriali di queste misurazioni a seguito di perdita di peso o trattamento potrebbero in definitiva essere più informative dei singoli valori basali. Anche le firme metabolomiche, lipidomiche e/o del microbioma possono essere informative, ma richiedono una validazione prospettica.

Nel loro insieme, questi risultati supportano la sostituzione della stratificazione del rischio basata esclusivamente sull’indice di massa corporea (BMI) con fenotipi parsimoniosi, multidimensionali e longitudinali che integrino la composizione corporea oggettiva, l’infiammazione e la disfunzione del tessuto adiposo, la salute metabolica, l’infiammazione sistemica e l’architettura immunitaria del tumore. Le priorità immediate sono armonizzare i metodi di misurazione e i valori soglia clinicamente significativi, determinare se i marcatori candidati aggiungano valore predittivo rispetto alle variabili cliniche standard e incorporare il campionamento seriale negli studi prospettici di prevenzione e trattamento in diverse popolazioni e tipologie di tumore. I pannelli di biomarcatori validati dovrebbero distinguere i marcatori del rischio e della prognosi del cancro da quelli che predicono realmente la risposta all’intervento, identificare la biologia reversibile e guidare la selezione e il monitoraggio delle strategie di stile di vita, metaboliche e immunologiche per i singoli pazienti.

Priorità di ricerca future

La prossima fase di ricerca per la prevenzione o l’intercettazione dei tumori correlati all’obesità dovrebbe andare oltre l’indice di massa corporea (BMI) per concentrarsi su parametri biologici dell’obesità che includano la composizione corporea, l’adiposità viscerale, la salute metabolica e i biomarcatori infiammatori. Non tutti gli individui obesi presentano lo stesso fenotipo metabolico o infiammatorio, e non tutti i tessuti rispondono allo stesso modo a tali stress; pertanto, è probabile che queste differenze contribuiscano all’eterogeneità osservata nel rischio di cancro, nella progressione della malattia e nella risposta terapeutica. I futuri studi meccanicistici dovrebbero utilizzare coorti cliniche longitudinali con profilazione molecolare e immunologica integrata per definire come il rimodellamento tissutale associato all’obesità si evolve durante l’insorgenza, la progressione, la metastasi e la risposta al trattamento del cancro.

Gli studi clinici che valutano interventi sullo stile di vita, chirurgia bariatrica, GLP-1RA e terapie antinfiammatorie dovrebbero raccogliere prospetticamente siero o plasma a digiuno, cellule mononucleate del sangue periferico e, quando possibile, tessuto tumorale e tessuto adiposo adiacente appaiati al basale e in punti di follow-up prestabiliti. I biomarcatori prioritari dovrebbero includere insulina o peptide C a digiuno, glucosio, HbA1c, leptina, adiponectina e il loro rapporto, hsCRP, IL-6 e parametri lipidici, insieme all’adiposità viscerale derivata da imaging e alla massa muscolare scheletrica quando possibile. Gli studi sull’immunoterapia dovrebbero inoltre valutare IL-8; abbondanza, distribuzione spaziale, attivazione, citotossicità ed esaurimento delle cellule T CD8+ circolanti e associate al tumore; PD-L1; popolazioni mieloidi e macrofagiche immunosoppressive; e la densità di LAM che esprimono TREM2 e l’espressione di indoleamina 2,3-diossigenasi 1 (IDO1). Le analisi tissutali dovrebbero quantificare CLS, ipertrofia degli adipociti, fibrosi e vie infiammatorie rilevanti, con profili metabolomici, lipidomici e del microbioma incorporati, quando possibile, come misure esplorative. Le variazioni seriali di questi biomarcatori possono essere più informative dei soli valori basali per identificare la risposta biologica e prevedere la prevenzione del cancro, la recidiva o gli esiti del trattamento.

Dato che l’obesità è sempre più riconosciuta come un importante fattore di rischio per le neoplasie ematologiche, ci sono diverse domande senza risposta riguardo a questo legame poco studiato, tra cui i) il rimodellamento immunitario indotto dall’obesità nel midollo osseo; ii) le interazioni tra gli adipociti del midollo osseo e le cellule ematopoietiche maligne; iii) i biomarcatori che predicono la risposta alle terapie basate sul GLP-1, come descritto sopra; e iv) gli approcci combinati che integrano terapie metaboliche con l’immunoterapia nelle neoplasie ematologiche.

La relazione tra obesità e cancro è determinata da fattori strutturali, ambientali, comportamentali, biologici e sanitari; pertanto, anche l’equità sanitaria deve essere considerata una priorità. Il progresso richiederà una stretta integrazione di oncologia, immunologia, metabolismo, nutrizione, epidemiologia, scienze comportamentali e scienze dell’implementazione. I modelli preclinici devono inoltre cogliere meglio la complessità biologica e l’eterogeneità dell’obesità umana, inclusi età, sesso, composizione della dieta, fluttuazioni di peso, disfunzioni metaboliche e comorbilità associate. Le metodologie di nuovo approccio (NAM), originarie della tossicologia regolatoria ma sempre più enfatizzate nella ricerca di base e traslazionale, comprendono metodi che sostituiscono, riducono o perfezionano la sperimentazione animale. Approcci complementari, tra cui co-colture di tessuto adiposo-tumore-immunitario, organoidi derivati ​​da pazienti, sferoidi tumorali, organo-su-chip e altri sistemi microfisiologici, modelli computazionali e modelli di tessuto ex vivo, affrontano ciascuno aspetti distinti della biologia tumorale associata all’obesità che rimangono difficili da riprodurre nei sistemi sperimentali convenzionali non animali.

Sebbene non sia una novità, la Drosophila melanogaster rappresenta un approccio alternativo, basato sull’intero organismo, ai tradizionali modelli animali vertebrati, ed è un modello sottoutilizzato che collega i sistemi riduzionisti in vitro e i modelli mammiferi per studiare la dieta, il metabolismo sistemico e i cambiamenti tissutali correlati al cancro all’interno di un ospite intatto e geneticamente manipolabile. Il suo breve ciclo vitale, il basso costo, la conservazione della segnalazione dell’insulina, di TOR, JAK/STAT e JNK e il suo ampio bagaglio di strumenti genetici, lo rendono adatto per uno screening meccanicistico rapido.  Tuttavia, poiché le mosche sono prive di immunità adattativa, non possono modellare la sorveglianza immunitaria mediata dalle cellule T, la biologia dei checkpoint immunitari o le risposte all’immunoterapia che sono centrali per l’immunità antitumorale associata all’obesità. Nonostante questa limitazione, come dimostrato da Hirabayashi e colleghi, la Drosophila può tuttavia contribuire a dare priorità ai percorsi molecolari conservati e alle interazioni gene-dieta attraverso uno screening genetico rapido in condizioni di dieta ricca di zuccheri prima della convalida in modelli di vertebrati di obesità e cancro indotti dalla dieta.

Conclusioni

Il cancro associato all’obesità deriva da uno stato dell’ospite eterogeneo e potenzialmente reversibile, in cui la disfunzione del tessuto adiposo, la disregolazione endocrina e metabolica, l’infiammazione cronica e l’alterazione dell’immunità interagiscono con la biologia specifica dei tessuti, incluso il rimodellamento del midollo osseo. Riconoscere l’obesità in questi termini biologici crea opportunità per intervenire lungo tutto il percorso del cancro attraverso approcci basati sullo stile di vita, sul metabolismo e sull’immunomodulazione. La sfida ora è tradurre questa comprensione meccanicistica in strategie precise che prevengano il cancro, ne intercettino la progressione, migliorino la risposta al trattamento e supportino la sopravvivenza a lungo termine.

Pandey P, Struder JF, Rezeli ET, Paules EM, Hursting SD, Coleman MF and Altwegg KA (2026) Obesity-driven inflammation and immune dysregulation in cancer development and progression. Front. Oncol. 16:1947958. doi: 10.3389/fonc.2026.1947958