Lipoproteine e apolipoproteine – Patologie genetiche collegate al malfunzionamento del gene APOB

Le lipoproteine sono complessi macromolecolari sferici che trasportano i grassi nel sangue. Sono formate da un nucleo interno idrofobico (colesterolo e trigliceridi) e da un guscio esterno idrofilo (fosfolipidi e apolipoproteine) che le rende solubili nei liquidi corporei.

Le lipoproteine sono particelle complete che trasportano i grassi nel sangue, mentre le apolipoproteine sono soltanto la specifica componente proteica che fa parte di quelle stesse particelle.

Le lipoproteine si classificano in cinque classi principali in base alla loro densità (che aumenta proporzionalmente alla percentuale di proteine) e alle dimensioni (inversamente proporzionali alla densità):

• Chilomicroni: le più grandi e meno dense. Trasportano i trigliceridi introdotti con la dieta dall’intestino al resto dell’organismo. Si formano a livello dell’intestino tenue e rilasciano i grassi ai tessuti muscolari e adiposi.
• VLDL (Very-Low-Density Lipoprotein): lipoproteine a densità molto bassa, prodotte dal fegato, deputate al trasporto dei trigliceridi endogeni ai tessuti.
• IDL (Intermediate-Density Lipoprotein): lipoproteine a densità intermedia, derivano dal catabolismo delle VLDL e sono precursori delle LDL.
• LDL (Low-Density Lipoprotein): lipoproteine a bassa densità, comunemente note come “colesterolo cattivo“. Trasportano il colesterolo dal fegato ai tessuti periferici e possono accumularsi nei vasi sanguigni.
• HDL (High-Density Lipoprotein): lipoproteine ad alta densità, note come “colesterolo buono“. Rimuovono il colesterolo in eccesso dai tessuti e lo trasportano al fegato per essere eliminato.

Esiste anche la Lipoproteina (a) [Lp(a)], una particella simile alle LDL associata a un aumentato rischio di eventi cardiovascolari indipendente dai valori di colesterolo standard.

1. Lipoproteina (a) – Indicata come Lp(a)

La lipoproteina(a) è un fattore di rischio genetico indipendente per le malattie cardiovascolari.

Detta “Lp-piccola-a”, è una variante genetica della particella LDL   a cui è legata una proteina aggiuntiva (appunto l’apolipoproteina) che ha una struttura simile al plasminogeno (una molecola coinvolta nella coagulazione). Di conseguenza, la Lp(a) non solo deposita grasso nelle arterie, ma favorisce anche la formazione di trombi e l’infiammazione dei vasi.  I suoi livelli nel sangue sono determinati al 90% dalla genetica. Non variano in base alla dieta o all’attività fisica e rimangono stabili per tutta la vita.  Le linee guida cardiologiche internazionali raccomandano di misurarla almeno una volta nella vita per identificare una predisposizione ereditaria a infarti o ictus precoci, anche in persone con colesterolo LDL apparentemente normale.

I suoi livelli ematici sono determinati quasi esclusivamente dal patrimonio genetico, rimangono stabili per tutta la vita e non vengono ridotti da dieta, esercizio fisico o dalla maggior parte dei farmaci ipolipemizzanti (come le statine).

Le linee guida cardiologiche internazionali raccomandano di misurarla almeno una volta nella vita per identificare una predisposizione ereditaria a infarti o ictus precoci, anche in persone con colesterolo LDL apparentemente normale.

• Ottimale: inferiore a 30 mg/dL.
• Rischio lieve/intermedio: tra 30 e 50 mg/dL.
• Rischio alto: superiore a 50 mg/dL. [1, 2, 3]

In presenza di livelli elevati di Lp(a), è fondamentale gestire in modo aggressivo gli altri fattori di rischio modificabili (es. colesterolo LDL, pressione arteriosa, fumo)

2. Apolipoproteina B – Indicata come ApoB

Non esiste una “lipoproteina b” isolata, bensì l’Apolipoproteina B (ApoB), che è la proteina strutturale presente su tutti i trasportatori di colesterolo potenzialmente nocivi (VLDL, IDL, LDL).

Esistono due forme principali:

4. l’ApoB-100, prodotta dal fegato; costituisce la struttura portante di VLDL, IDL e LDL; e presente nelle lipoproteineVLDL, IDL e LDL; rappresenta la forma completa al 100% della proteina (composta da 4.536 amminoacidi); ha la funzione chiave, possedendo il dominio di legame per il recettore delle LDL che permette alle cellule del corpo e al fegato di riconoscere le LDL, legarle e rimuoverle dalla circolazione.
5. l’ApoB-48, prodotta esclusivamente dagli enterociti (intestino tenue); è presente unicamente nei chilomicroni e nei loro residui (remnants); la lunghezza della proteina corrisponde esattamente al 48% iniziale della sequenza della ApoB-100 (contiene 2.152 amminoacidi); serve unicamente a stabilizzare la struttura dei chilomicroni durante l’assorbimento dei grassi alimentari e la loro successiva immissione nel sistema linfatico e sanguigno. Questo accade perché nell’intestino, un enzima specifico (chiamato APOBEC1) modifica una singola base dell’RNA messaggero, introducendo un codone di stop precoce; questo interrompe la sintesi della proteina a meno di metà strada. A causa del taglio terapeutico del 52% della proteina, la ApoB-48 non possiede il dominio di legame per il recettore LDL. I residui di chilomicroni vengono quindi captati dal fegato attraverso recettori differenti (come LRP1 e ApoE).

Dal punto di vista genetico e biochimico, entrambe derivano dallo stesso identico gene (APOB) tramite un rarissimo meccanismo biologico chiamato RNA editing.

L’ApoB è oggi considerato un predittore di rischio cardiovascolare più accurato rispetto al solo LDL.  In sintesi, l’apolipoproteina B (Apo B) è la principale proteina strutturale delle lipoproteine aterogene, tra cui il colesterolo LDL. Pertanto il classico esame dell’LDL misura la quantità totale di colesterolo trasportato, ma non dice quante particelle ci sono; misurare l’Apo B nel sangue equivale a contare il numero totale di particelle di “colesterolo cattivo” in circolazione, offrendo un indicatore più accurato del rischio cardiovascolare rispetto al solo colesterolo totale.

I valori target ottimali raccomandati variano in base al profilo di rischio individuale:

• Popolazione generale: inferiore a 100 mg/dL
• Rischio moderato: inferiore a 80 mg/dL
• Alto rischio o molto alto rischio: compresi tra 55 e 65 mg/dL

Tale dosaggio è particolarmente utile per chi ha il diabete, la sindrome metabolica o una storia familiare di cardiopatie.

3. Apolipoproteina A1 – Indicata come ApoA1

Per completezza, l’opposto speculare dell’ApoB è l’Apolipoproteina A1 (ApoA1).

• Il marcatore “buono”: è la proteina principale che costituisce le particelle HDL (colesterolo buono).
• Rapporto ApoB/ApoA1: i medici utilizzano spesso questo rapporto matematico per valutare l’equilibrio tra i sistemi che ostruiscono i vasi (ApoB) e quelli che li ripuliscono (ApoA1). Un valore basso di questo rapporto indica una protezione cardiaca ottimale

Patologie genetiche collegate al malfunzionamento del gene APOB

Le patologie genetiche legate al malfunzionamento del gene APOB o del sistema di assemblaggio di queste proteine si dividono in due categorie opposte: le malattie da eccesso di colesterolo (mutazioni che impediscono la rimozione di ApoB-100) e le malattie da difetto di grassi (mutazioni che bloccano la produzione o la secrezione sia di ApoB-100 che di ApoB-48).

Le principali condizioni cliniche note sono descritte di seguito:

1. Patologie da “Iper-funzione” o mancato smaltimento

In questo gruppo, la proteina ApoB-100 viene prodotta regolarmente ma presenta un difetto strutturale che le impedisce di essere riconosciuta dal fegato.

• Ipercolesterolemia Familiare (tipo B – difetto ligando della ApoB): causata da mutazioni puntiformi nel gene APOB. La proteina ApoB-100 altera la sua forma proprio nel punto in cui dovrebbe agganciarsi al recettore cellulare delle LDL. Le particelle LDL non riescono più a uscire dal sangue, accumulandosi in modo massiccio fin dall’infanzia. Questo comporta un rischio altissimo di infarto precoce, oltre alla comparsa di depositi di colesterolo visibili sulla pelle e sui tendini (xantomi).

2. Patologie da “Ipo-funzione” o mancata produzione

In questo gruppo, le mutazioni determinano l’impossibilità di produrre o secernere le proteine ApoB a lunghezza intera, causando un grave deficit di lipidi nel sangue e problemi di malassorbimento.

• Ipobetalipoproteinemia Familiare (FHBL): è una malattia a trasmissione autosomica co-dominante direttamente legata a mutazioni del gene APOB. Spesso vengono prodotte delle forme troncate (più corte) di ApoB che non riescono a trasportare i grassi in modo efficiente.
  • Gli eterozigoti (che hanno ereditato un solo gene difettoso) hanno livelli di colesterolo LDL e ApoB bassissimi (circa la metà del normale). Generalmente stanno bene e sono persino protetti dalle malattie cardiovascolari, anche se possono sviluppare il fegato grasso (steatosi epatica) perché le VLDL non riescono a portare via i trigliceridi dal fegato.
  • Gli omozigoti (con entrambi i geni mutati) non producono affatto ApoB-100 e ApoB-48 funzionanti, manifestando sintomi gravissimi fin dalla nascita simili all’abetalipoproteinemia.
• Malattia da Ritenzione dei Chilomicroni (CMRD): una patologia rarissima causata dal gene SAR1B che blocca la secrezione specifica di ApoB-48 da parte dell’intestino. I chilomicroni rimangono intrappolati all’interno delle cellule intestinali, impedendo del tutto l’assorbimento dei grassi alimentari. Si manifesta nei neonati con diarrea cronica, feci oleose (steatorrea) e arresto della crescita.

3. Patologie correlate (Deficit di assemblaggio)

Esistono malattie in cui il gene APOB è sano, ma i veicoli non possono essere costruiti a causa di un difetto nella “catena di montaggio” delle proteine.

• Abetalipoproteinemia (Sindrome di Bassen-Kornzweig): è causata da mutazioni nel gene MTTP, che codifica la proteina microsomiale di trasferimento dei trigliceridi. Senza questa proteina, il fegato e l’intestino non riescono ad assemblare né l’ApoB-100 né l’ApoB-48. I livelli circolanti di LDL, VLDL e chilomicroni sono pari a zero. Provoca un grave malassorbimento delle vitamine liposolubili (A, D, E, K), con conseguenti danni neurologici progressivi (atassia), cecità (retinite pigmentosa) e alterazioni dei globuli rossi (acantocitosi).