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Esistono varianti genetiche che potrebbero rendere alcune persone meno reattive ai farmaci GLP-1 utilizzati per il trattamento del diabete di tipo 2. Circa il 10% della popolazione è portatrice di queste varianti, che sembrano causare una misteriosa forma di “resistenza al GLP-1”. In diversi studi clinici, i portatori di queste varianti hanno mostrato una probabilità significativamente inferiore di raggiungere i valori glicemici target durante l’assunzione di farmaci GLP-1.
E’ quanto hanno scoperto ricercatori di diversi paesi il cui articolo è apparso sulla rivista Genome Medicine. Lo studio ha rilevato che circa il 10% delle persone è portatore di varianti genetiche legate a un fenomeno noto come resistenza al GLP-1. Gli individui con queste varianti sembrano produrre livelli più elevati dell’ormone GLP-1 (peptide-1 simile al glucagone), che contribuisce a regolare la glicemia, ma l’ormone non sembra agire in modo altrettanto efficace nel loro organismo.
I ricercatori si sono concentrati sul controllo della glicemia e non sono giunti a conclusioni definitive sugli effetti sulla perdita di peso. Farmaci come Ozempic e Wegovy vengono generalmente prescritti a dosi più elevate per il trattamento dell’obesità rispetto alla gestione del diabete, e sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se gli stessi fattori genetici influenzino i risultati in termini di perdita di peso.
Il team si è concentrato su due varianti genetiche che riducono l’attività di un enzima chiamato PAM (peptidil-glicina alfa-amidante monoossigenasi). Questo enzima svolge un ruolo unico nell’organismo perché attiva una varietà di ormoni, tra cui il GLP-1; l’enzima è in grado di effettuare un processo chimico chiamato amidazione, che aumenta l’emivita o la potenza dei peptidi biologicamente attivi”, ha affermato Gloyn.
Precedenti ricerche avevano già dimostrato che le varianti del gene PAM si verificano più frequentemente nelle persone con diabete. Gloyn aveva anche dimostrato che queste varianti compromettono la capacità del pancreas di rilasciare insulina. I ricercatori volevano determinare se le stesse alterazioni genetiche influenzassero anche il GLP-1, un ormone rilasciato dall’intestino che aiuta a controllare la glicemia dopo i pasti stimolando la produzione di insulina, rallentando lo svuotamento gastrico e riducendo l’appetito. Gli agonisti del recettore del GLP-1 agiscono mimando l’azione di questo ormone.
Utilizzando i dati di tre studi clinici che includevano 1.119 partecipanti con diabete, i ricercatori hanno scoperto che le persone portatrici di varianti PAM generalmente rispondevano meno bene agli agonisti del recettore GLP-1. I loro livelli di HbA1c, un indicatore del controllo glicemico a lungo termine, miglioravano meno rispetto a quelli dei non portatori.
Dopo sei mesi di trattamento, circa il 25% dei partecipanti senza le varianti ha raggiunto i valori target di HbA1c raccomandati. Tra i portatori della variante p.S539W, solo l’11,5% ha raggiunto tali obiettivi. Per i portatori della variante p.D563G, la percentuale è stata del 18,5%.
È importante sottolineare che le varianti genetiche non sembravano influenzare la risposta a diversi altri farmaci comunemente usati per il diabete, tra cui le sulfoniluree, la metformina e gli inibitori della DPP-4. “Possiamo constatare chiaramente che questo fenomeno è specifico dei farmaci che agiscono attraverso la farmacologia del recettore GLP-1.”
Due ulteriori studi sponsorizzati da aziende farmaceutiche hanno prodotto risultati diversi, con risposte simili sia nei portatori che nei non portatori. Questi studi hanno coinvolto agonisti del recettore GLP-1 a lunga durata d’azione, che potrebbero essere più efficaci nel superare la resistenza al GLP-.
Il team di ricerca ha individuato per la prima volta i segni di resistenza al GLP-1 quasi dieci anni fa, molto prima che i farmaci a base di GLP-1 diventassero ampiamente noti per la perdita di peso.
Umapathysivam MM, Araldi E, Hastoy B, Dawed AY, Vatandaslar H, Sengupta S, Kaufmann A, Thomsen S, Hartmann B, Jonsson AE, Kabakci H, Thaman S, Grarup N, Have CT, Færch K, Gjesing AP, Nawaz S, Cheeseman J, Neville MJ, Pedersen O, Walker M, Jennison C, Hattersley AT, Hansen T, Karpe F, Holst JJ, Jones AG, Ristow M, McCarthy MI, Pearson ER, Stoffel M, Gloyn AL. Type 2 Diabetes risk alleles in Peptidyl-glycine Alpha-amidating Monooxygenase influence GLP-1 levels and response to GLP-1 Receptor Agonists. medRxiv [Preprint]. 2023 Apr 12:2023.04.07.23288197. doi: 10.1101/2023.04.07.23288197. Update in: Genome Med. 2026 Mar 29;18(1):40. doi: 10.1186/s13073-026-01630-0. PMID: 37090505; PMCID: PMC10120798.
