L’intelligenza artificiale aiuta gli scienziati di Stanford a scoprire un “Ozempic naturale” con un vantaggio sorprendente

I ricercatori di Stanford Medicine, con l’aiuto dell’intelligenza artificiale, hanno identificato una molecola naturale che sopprime drasticamente l’appetito, fino al 50% negli animali, e promuove la perdita di grasso negli animali, offrendo potenzialmente un trattamento di perdita di peso simile a Ozempic senza alcuni dei fastidiosi effetti collaterali di quest’ultimo. La molecola, chiamata BRP, ha ridotto l’assunzione di cibo fino al 50% e prende di mira un diverso percorso cerebrale, sollevando speranze per un trattamento più preciso dell’obesità.

La molecola BRP agisce in modo diverso dai trattamenti esistenti. Piuttosto che influenzare diversi organi in tutto il corpo, sembra agire in modo più selettivo su una parte del cervello responsabile del controllo della fame e del metabolismo. Questo approccio più focalizzato potrebbe alla fine aiutare le persone a perdere peso senza avere problemi come nausea, stitichezza o perdita muscolare sostanziale.

L’ipotalamo è una regione piccola ma essenziale nel profondo del cervello. Tra le sue numerose responsabilità, aiuta a regolare la fame, l’uso di energia, la temperatura corporea e altre funzioni necessarie per mantenere l’equilibrio interno del corpo. Poiché svolge un ruolo così centrale nell’appetito, è un obiettivo importante per i ricercatori che sviluppano trattamenti per l’obesità.

Semaglutide agisce imitando un ormone chiamato peptide simile al glucagone 1, o GLP-1. Questo ormone aiuta a regolare la glicemia e segnali che influenzano la fame e le sensazioni di pienezza. Tuttavia, i recettori GLP-1 sono distribuiti in diverse parti del corpo, il che aiuta a spiegare perché i farmaci che li attivano possono produrre effetti oltre la soppressione dell’appetito.

BRP sembra prendere un’altra strada. Sebbene influenzi alcune delle stesse ampie funzioni metaboliche di semaglutide, attiva diverse popolazioni di cellule cerebrali. Gli scienziati ritengono che questa distinzione potrebbe rendere possibile controllare la fame in modo più preciso riducendo gli effetti indesiderati altrove nel corpo.

Svensson, che ha lavorato come autore senior dello studio, pubblicato su Nature, ha anche co-fondato una società per far progredire BRP verso studi clinici sull’uomo.

Trovare BRP ha richiesto di risolvere un problema che ha a lungo complicato la ricerca di nuovi ormoni. Il corpo umano produce un numero enorme di piccoli frammenti di proteine, ma solo una frazione ha importanti funzioni biologiche. Identificare quelli che influenzano l’appetito o il metabolismo può essere estremamente difficile.

Molti ormoni iniziano come proteine inattive più grandi conosciute come proormoni. Gli enzimi specializzati tagliano queste proteine in pezzi più piccoli chiamati peptidi. Alcuni di questi peptidi diventano messaggeri chimici che aiutano a coordinare processi come il metabolismo energetico, l’appetito e la funzione degli organi.

Un singolo proormone può essere tagliato in diversi luoghi, producendo potenzialmente numerosi peptidi con effetti distinti. La sfida è determinare quali frammenti sono biologicamente utili e quali sono semplicemente avanzi della normale lavorazione delle proteine. Gli importanti ormoni peptidici (che sono relativamente rari) possono essere difficili da distinguere dalla raccolta molto più ampia di frammenti di proteine ordinari.

Gli approcci tradizionali spesso implicano l’estrazione di proteine dai tessuti biologici e l’analisi con tecniche come la spettrometria di massa. Questo metodo identifica le molecole misurando le caratteristiche legate alla loro massa, ma il numero di possibili peptidi rende la ricerca di nuovi ormoni un processo impegnativo.

Il team di Stanford ha deciso di affrontare il problema in modo diverso. Si sono concentrati su un enzima chiamato proormone convertasi 1/3, che taglia i proormoni a particolari sequenze di aminoacidi ed è stato precedentemente collegato all’obesità umana. Gli aminoacidi sono i mattoni molecolari delle proteine e la loro disposizione aiuta a determinare dove gli enzimi possono tagliarli.

Uno degli ormoni prodotti attraverso questo processo è GLP-1, lo stesso ormone i cui effetti semaglutide imita. I ricercatori hanno ragionato sul fatto che altri peptidi generati attraverso un’elaborazione simile potrebbero anche aiutare a regolare l’appetito e l’uso di energia.

Per accelerare la ricerca, gli scienziati hanno creato un algoritmo informatico chiamato Peptide Predictor. Invece di isolare fisicamente ed esaminare centinaia di migliaia di peptidi, il programma ha analizzato i circa 20.000 geni che codificano le proteine umane, alla ricerca di sequenze in cui l’enzima avrebbe probabilmente fatto tagli.

Il team ha quindi perfezionato i risultati concentrandosi sui geni associati alle proteine rilasciate al di fuori delle cellule, una caratteristica comune degli ormoni. Hanno anche richiesto a ciascuna proteina candidata di contenere almeno quattro potenziali siti di taglio.

Questi filtri hanno ridotto un’enorme collezione di possibilità a 373 proormoni, rendendo i test sperimentali molto più pratici.

“L’algoritmo è stato assolutamente fondamentale per le nostre scoperte”, ha detto Svensson.

Peptide Predictor ha stimato che l’enzima potrebbe produrre 2.683 peptidi distinti da quelle 373 proteine. Da questa raccolta, Svensson e Coassolo hanno selezionato candidati che sembravano particolarmente propensi a influenzare l’attività cerebrale.

I ricercatori alla fine hanno testato 100 peptidi, tra cui GLP-1, utilizzando cellule nervose coltivate in laboratorio. Il loro obiettivo era quello di trovare sostanze in grado di stimolare l’attività neuronale, un’indicazione precoce che un peptide potesse influenzare importanti processi cerebrali.

GLP-1 ha eseguito fortemente nei test di laboratorio, aumentando l’attività neuronale a tre volte il livello osservato nelle cellule di controllo non trattate.

Un peptide precedentemente non riconosciuto, tuttavia, ha prodotto una risposta ancora più sorprendente. Composto da soli 12 aminoacidi, ha aumentato l’attività neuronale di dieci volte rispetto ai controlli.

I ricercatori hanno chiamato la molecola BRP dopo la proteina più grande da cui ha origine, BPM / acido retinoico inducibile neurale specifico 2, o BRINP2 (BRINP2-related-peptide).

Quella risposta insolitamente potente ha reso BRP un candidato promettente per ulteriori indagini. La domanda successiva era se stimolare le cellule cerebrali coltivate in laboratorio si sarebbe tradotto in cambiamenti significativi nell’appetito e nel peso corporeo negli animali viventi.

Il team ha testato BRP in topi magri e minipig (che rispecchiano più da vicino il metabolismo umano e i modelli alimentari rispetto ai topi). Prima che gli animali fossero nutriti, i ricercatori hanno somministrato BRP attraverso un’iniezione nel muscolo.

I risultati sono stati sorprendenti. Durante l’ora successiva, gli animali trattati consumavano fino al 50% in meno di cibo del previsto, suggerendo che BRP potrebbe influenzare fortemente la fame.

Gli scienziati hanno quindi esaminato se il trattamento ripetuto potesse produrre cambiamenti sostenuti nel peso corporeo. I topi obesi hanno ricevuto iniezioni giornaliere di BRP per 14 giorni. Alla fine dell’esperimento, i topi trattati avevano perso una media di 3 grammi, mentre i topi di controllo non trattati avevano guadagnato circa 3 grammi.

È importante sottolineare che quasi tutto il peso perso dai topi trattati con BRP proveniva dal grasso corporeo piuttosto che dal muscolo. La conservazione dei muscoli è un obiettivo importante nel trattamento dell’obesità perché il tessuto muscolare supporta la forza, la mobilità e la salute metabolica.

Gli animali trattati hanno anche mostrato miglioramenti nella tolleranza al glucosio e all’insulina. Queste misurazioni riflettono la facilità con cui il corpo gestisce lo zucchero e risponde all’insulina, l’ormone che aiuta a spostare il glucosio dal flusso sanguigno alle cellule.

Insieme, i risultati suggeriscono che BRP può influenzare sia l’appetito che la salute metabolica, anche se rimane sconosciuto se le persone sperimenterebbero benefici comparabili. 

Uno degli aspetti più intriganti della scoperta è la possibilità che BRP potrebbe fornire benefici di perdita di peso evitando alcuni effetti indesiderati associati a semaglutide e farmaci simili.

Per studiare i potenziali effetti collaterali, i ricercatori hanno monitorato il comportamento e le risposte fisiche dei topi e dei maiali trattati. Non hanno trovato differenze significative nel movimento, nel consumo di acqua, nel comportamento legato all’ansia o nella produzione fecale rispetto agli animali di controllo.

L’assenza di cambiamenti nella produzione fecale è stata particolarmente interessante perché la stitichezza è un noto effetto collaterale di farmaci come Ozempic. Gli esperimenti hanno anche dimostrato che BRP ha promosso la perdita di grasso senza la sostanziale perdita muscolare che può accompagnare alcuni trattamenti di riduzione del peso.

La nausea è un’altra preoccupazione comune con i farmaci GLP-1 esistenti, anche se gli esperimenti sugli animali non possono stabilire completamente se BRP prevenirebbe questo sintomo nelle persone. I test umani saranno essenziali per determinare il profilo effettivo degli effetti collaterali della molecola.

Ulteriori indagini sull’attività cerebrale e altre risposte fisiologiche hanno rafforzato l’idea che BRP funzioni in modo diverso da semaglutide. Il peptide ha attivato percorsi neuronali e metabolici distinti piuttosto che semplicemente copiare gli effetti di GLP-1.

Questa differenza può spiegare perché i ricercatori hanno osservato una forte soppressione dell’appetito senza molti dei cambiamenti comportamentali e digestivi che stavano monitorando.

Nonostante i risultati incoraggianti, BRP è ancora in una fase iniziale di sviluppo. I ricercatori devono capire di più su come la molecola comunica con le cellule e su come i suoi effetti potrebbero essere sostenuti per periodi più lunghi.

Una priorità è identificare i recettori di superficie cellulare che riconoscono BRP. La sfida finale sarà stabilire se i suoi apparenti vantaggi negli animali si traducono in benefici significativi per i pazienti.

Coassolo L, B Danneskiold-Samsøe N, Nguyen Q, Wiggenhorn A, Zhao M, Wang DC, Toomer D, Lone J, Wei Y, Patel A, Liparulo I, Kavi D, Wat LW, Reghupaty SC, Kim JJ, Asemi T, Bielczyk-Maczynska E, Li VL, Moya-Garzon MD, Krentz NAJ, Stahl A, Chou DH, Luo L, Svensson KJ. Prohormone cleavage prediction uncovers a non-incretin anti-obesity peptide. Nature. 2025 May;641(8061):192-201. doi: 10.1038/s41586-025-08683-y. Epub 2025 Mar 5. PMID: 40044869; PMCID: PMC12043402.