Identificata una proteina importante nel controllo del metabolismo che interferisce con la formazione di nuove cellule adipose

I ricercatori del Weizmann Institute of Science hanno identificato una proteina chiamata MTCH2, soprannominata “Mitch”, che svolge un ruolo importante nel controllo del metabolismo. Quando gli scienziati hanno disattivato questa proteina in esperimenti di laboratorio, le cellule hanno iniziato a consumare più energia, inclusi grassi e carboidrati. Hanno anche scoperto che la rimozione di Mitch potrebbe interferire con il processo attraverso il quale le cellule immature si differenziano in cellule adipose.

La scoperta si basa su precedenti esperimenti sui topi, nei quali la disattivazione di Mitch nel tessuto muscolare ha aumentato il dispendio energetico, migliorato la resistenza e protetto gli animali dall’obesità legata alla dieta.

I risultati, pubblicati su The EMBO Journal nel gennaio 2025, suggeriscono che la manipolazione di questa proteina potrebbe in futuro offrire un modo per influenzare sia la combustione dei grassi che il loro accumulo. Ulteriori ricerche, pubblicate nello stesso anno, hanno fornito ulteriori prove della sua importanza nella regolazione del grasso corporeo e del metabolismo.

Nel corso dell’ultimo decennio, i farmaci progettati per favorire la perdita di peso hanno trasformato il trattamento dell’obesità. Farmaci come la semaglutide e la tirzepatide hanno aiutato molti pazienti a ottenere riduzioni sostanziali del peso corporeo, principalmente influenzando l’appetito e le risposte dell’organismo al cibo. Ma perdere peso non significa necessariamente perdere solo grasso.

La riduzione del peso può comportare anche una diminuzione della massa magra, che include muscoli e altri tessuti. Preservare la massa muscolare è particolarmente importante perché contribuisce alla forza, alla mobilità e alla salute metabolica.

Un’analisi del 2026 di 20 studi clinici che hanno coinvolto 15.782 partecipanti ha rilevato che la massa magra rappresentava circa il 25-39% del peso perso con diversi farmaci dimagranti ampiamente utilizzati. È importante sottolineare che i ricercatori hanno scoperto che perdite proporzionali comparabili si verificavano anche con interventi sullo stile di vita, mentre l’aggiunta di allenamento di resistenza contribuiva a preservare una maggiore quantità di tessuto magro.

Queste preoccupazioni hanno spinto gli scienziati a studiare metodi per ridurre il grasso corporeo preservando al contempo i muscoli necessari per la salute a lungo termine.

Il professor Atan Gross e i suoi colleghi del Weizmann Institute sono giunti a una possibile pista grazie a una scoperta inaspettata che ha coinvolto Mitch.

Disattivare una proteina ha protetto i topi dall’obesità.

In esperimenti precedenti, il team di Gross ha ridotto l’attività di MTCH2 nei muscoli dei topi. Gli effetti sono stati sorprendenti.

Gli animali geneticamente modificati hanno mostrato un’attività metabolica aumentata e una maggiore resistenza all’obesità causata dalla loro dieta. I loro muscoli hanno inoltre sviluppato un maggior numero di fibre con un’elevata capacità di utilizzo dell’ossigeno, contribuendo a migliorare la resistenza fisica.

I topi hanno ottenuto risultati migliori nei test di esercizio e di resistenza allo stress e hanno mostrato miglioramenti nella funzionalità cardiaca. Oltre a resistere all’accumulo eccessivo di grasso, hanno sperimentato cambiamenti favorevoli nella composizione corporea generale.

I risultati suggerivano che Mitch stesse facendo molto più che controllare una singola reazione metabolica. In qualche modo, questa proteina sembrava influenzare la capacità del corpo di utilizzare energia, immagazzinare grasso e sostenere l’attività fisica.

Ciò ha sollevato una domanda intrigante: come può la disattivazione di una singola proteina produrre effetti così diffusi?

Per approfondire la questione, i ricercatori hanno rivolto la loro attenzione ai mitocondri, le strutture microscopiche responsabili della fornitura di gran parte dell’energia necessaria al funzionamento delle cellule. 

Il legame tra i mitocondri e la combustione dei grassi

I mitocondri sono spesso descritti come le centrali energetiche delle cellule perché convertono l’energia proveniente dal cibo in una forma utilizzabile chiamata ATP, o adenosina trifosfato.

L’ATP funge da valuta energetica cellulare. I muscoli lo utilizzano per contrarsi, le cellule ne hanno bisogno per crescere e ripararsi, e innumerevoli processi biologici dipendono da un apporto costante.

Tuttavia, i mitocondri non sono strutture statiche. Cambiano costantemente forma, unendosi in reti più grandi o separandosi in unità più piccole.

Quando i mitocondri si fondono, possono formare sistemi interconnessi che aiutano a coordinare la produzione di energia. Quando si dividono, le strutture risultanti possono funzionare in modo diverso, alterando l’efficienza con cui le cellule producono e consumano energia.

Il team di Gross aveva precedentemente stabilito che Mitch svolge un ruolo fondamentale nella fusione mitocondriale, il processo che permette ai mitocondri separati di unirsi.

Senza questa proteina, la rete mitocondriale si frammenta. Sebbene le cellule siano ancora in grado di generare energia, subiscono cambiamenti nell’efficienza e nella richiesta energetica che possono costringerle a consumare più combustibile.

Ciò offriva una possibile spiegazione per il metabolismo insolito osservato nei topi. Invece di conservare l’energia in modo efficiente, le loro cellule sembravano operare in uno stato di maggiore consumo energetico.

Ma disattivare Mitch avrebbe un effetto simile sulle cellule umane? 

Le cellule umane iniziano a bruciare più grassi senza Mitch

Per rispondere a questa domanda, i ricercatori guidati dalla dottoranda Sabita Chourasia hanno utilizzato l’ingegneria genetica per rimuovere il gene MTCH2 dalle cellule umane coltivate in laboratorio.

Il cambiamento ha alterato la normale struttura delle loro reti mitocondriali. I singoli mitocondri sono diventati più separati e l’equilibrio tra produzione e richiesta di energia si è modificato.

Le cellule hanno sviluppato una persistente carenza di energia prontamente disponibile rispetto alle loro esigenze, anche se i loro mitocondri hanno aumentato la loro attività di consumo di ossigeno.

Per compensare, hanno iniziato a consumare più nutrienti.

“Dopo aver eliminato Mitch, abbiamo esaminato, ogni poche ore, l’effetto che ciò aveva su oltre 100 sostanze coinvolte nel metabolismo delle cellule umane”, spiega Chourasia. “Abbiamo osservato un aumento della respirazione cellulare, il processo attraverso il quale la cellula produce energia a partire da nutrienti, come carboidrati e grassi, utilizzando l’ossigeno. Questo spiega l’aumento della resistenza muscolare riscontrato in precedenti esperimenti sui topi.”

La respirazione cellulare è la serie di reazioni chimiche che permette alle cellule di estrarre energia utilizzabile dai nutrienti. Aumentare questa attività richiede generalmente una maggiore disponibilità di combustibile.

I ricercatori hanno scoperto che le cellule prive di Mitch consumavano più grassi, carboidrati e amminoacidi, i mattoni delle proteine.

Il metabolismo dei grassi si è rivelato particolarmente illuminante.

Anziché affidarsi al loro consueto mix di fonti energetiche, le cellule modificate hanno aumentato l’utilizzo di acidi grassi come combustibile. Ciò indica che MTCH2 influenza non solo la quantità di energia consumata dalle cellule, ma anche i nutrienti che utilizzano per soddisfare tale fabbisogno.

“Abbiamo scoperto che l’eliminazione di Mitch ha portato a una drastica riduzione dei grassi nelle membrane”, spiega Gross. “Allo stesso tempo, abbiamo osservato un aumento delle sostanze grasse utilizzate per produrre energia e ci siamo resi conto che i grassi venivano scomposti dalla membrana per essere utilizzati come combustibile. In altre parole, abbiamo dimostrato che Mitch determina il destino dei grassi nelle cellule umane.”

Le membrane cellulari sono barriere sottili e flessibili composte principalmente da molecole grasse chiamate lipidi. Proteggono le cellule e ne organizzano molte funzioni essenziali.

I risultati suggeriscono che le cellule private di Mitch modificavano il modo in cui distribuivano e utilizzavano questi lipidi, attingendo ad alcune delle loro risorse grasse disponibili per sostenere un maggiore consumo energetico.

Analisi dettagliate hanno inoltre rivelato cambiamenti nei lipidi immagazzinati, dimostrando che l’effetto era più complesso della semplice eliminazione del grasso cellulare. Nel complesso, i risultati hanno mostrato che MTCH2 è un potente regolatore di come le cellule allocano i nutrienti tra la produzione di energia e altre esigenze biologiche.

Bloccare la formazione di nuove cellule adipose

I ricercatori hanno quindi indagato se Mitch influenzi anche lo sviluppo delle cellule adipose.

Questa domanda era particolarmente interessante perché studi precedenti avevano riscontrato livelli elevati di MTCH2 nel tessuto adiposo di donne obese.

Le cellule adipose, note anche come adipociti, non appaiono completamente formate. Si sviluppano a partire da cellule progenitrici immature attraverso un processo chiamato adipogenesi, o differenziazione delle cellule adipose.

Man mano che queste cellule progenitrici maturano, devono costruire nuove strutture cellulari, produrre grassi e attivare geni che consentano loro di specializzarsi nell’immagazzinamento di energia.

Tutto ciò richiede una notevole quantità di energia e materie prime.

Il team di Gross sospettava che la rimozione di Mitch potesse interrompere il processo, creando un ambiente in cui le cellule fossero troppo impegnate a consumare carburante per poter costruire i componenti necessari all’immagazzinamento del grasso.

Gli esperimenti condotti utilizzando cellule adipose precursori di topo hanno supportato questa ipotesi. Quando i ricercatori hanno eliminato il gene MTCH2, un numero significativamente inferiore di cellule si è sviluppato con successo in cellule adipose mature.

Negli esperimenti pubblicati, circa l’80-90% delle cellule progenitrici normali si è differenziato entro sei giorni, rispetto a solo il 5-10% delle cellule prive di MTCH2. Le cellule modificate hanno inoltre accumulato una quantità significativamente inferiore di goccioline lipidiche, le strutture utilizzate per immagazzinare il grasso.

In altre parole, disattivare Mitch sembrava influenzare il metabolismo dei grassi in due modi distinti. Aumentava il consumo di nutrienti ricchi di energia e interferiva con i meccanismi cellulari necessari allo sviluppo di nuove cellule di accumulo di grasso.

È importante sottolineare che gli esperimenti di differenziazione delle cellule adipose hanno utilizzato una linea cellulare derivata da topi, mentre l’analisi dettagliata del consumo di nutrienti è stata condotta su cellule umane. I risultati complessivi suggeriscono un ruolo più ampio per la proteina, ma non dimostrano che il blocco di MTCH2 impedirebbe la formazione di nuove cellule adipose nelle persone. 

Ricerche successive rivelano un altro meccanismo di combustione dei grassi

L’importanza di MTCH2 è emersa con ancora maggiore chiarezza in una ricerca pubblicata il 3 ottobre 2025 su Nature Communications.

Un team di ricerca internazionale, di cui facevano parte Gross e Chourasia, ha studiato come la proteina MTCH2 influenzi il metabolismo nel tessuto adiposo. Analizzando campioni di grasso umano e murino, studiando cellule adipose in coltura e conducendo esperimenti su topi geneticamente modificati, gli scienziati hanno identificato un ulteriore meccanismo che collega questa proteina al dispendio energetico.

Hanno scoperto che MTCH2 aiuta a regolare il movimento degli acidi grassi nei mitocondri, dove queste molecole possono essere scomposte per produrre energia.

Il processo coinvolge un enzima chiamato carnitina palmitoiltransferasi 1, o CPT1. Questo enzima funge da importante punto di controllo, contribuendo a determinare la quantità di grasso che può entrare nei mitocondri per essere utilizzata come fonte di energia.

Normalmente, l’attività della CPT1 è regolata da una molecola chiamata malonil-CoA, che segnala quando le cellule dovrebbero limitare il consumo di acidi grassi.

I ricercatori hanno scoperto che MTCH2 interagisce fisicamente con CPT1 e influenza l’intensità con cui questo segnale regolatore agisce sull’enzima.

La rimozione di MTCH2 ha alterato tale sistema di controllo, consentendo ai mitocondri di aumentare l’utilizzo degli acidi grassi e il dispendio energetico.

Ciò ha fornito una spiegazione molecolare più dettagliata del perché la disattivazione della proteina potrebbe incoraggiare le cellule a bruciare più grasso.

I topi hanno consumato più energia senza mangiare di meno

Anche lo studio di follow-up ha prodotto un risultato particolarmente promettente.

Quando i ricercatori hanno rimosso specificamente la proteina MTCH2 dalle cellule adipose dei topi, gli animali hanno bruciato più energia senza aumentare l’attività fisica o modificare la quantità di cibo consumata.

Con una dieta normale, i topi geneticamente modificati hanno preso peso a un ritmo simile a quello dei topi normali.

Tuttavia, quando agli animali è stata somministrata una dieta ricca di grassi, è emersa una differenza.

I topi privi di MTCH2 nel tessuto adiposo hanno preso meno peso e accumulato meno grasso corporeo rispetto ai topi non trattati, pur consumando quantità di cibo simili.

La loro massa magra è rimasta paragonabile a quella degli animali del gruppo di controllo.

I topi geneticamente modificati hanno inoltre dimostrato una migliore tolleranza al glucosio, indicando che i loro organismi erano in grado di gestire meglio la glicemia dopo la somministrazione di glucosio. Inoltre, i loro livelli di colesterolo erano più bassi.

Questi risultati hanno rafforzato l’evidenza che MTCH2 influenza il metabolismo dell’intero organismo, anziché limitarsi a modificare il comportamento di singole cellule.

Gli scienziati hanno anche scoperto che i suoi effetti metabolici potrebbero verificarsi indipendentemente da UCP1, una proteina comunemente associata alla produzione di calore nel tessuto adiposo bruno. Il tessuto adiposo bruno è una forma specializzata di grasso corporeo che contribuisce a generare calore bruciando energia, mentre il tessuto adiposo bianco immagazzina principalmente l’energia in eccesso.

Scoprire un ulteriore meccanismo per aumentare il dispendio energetico potrebbe essere importante perché offrirebbe ai ricercatori un altro potenziale bersaglio per il trattamento dell’obesità e dei disturbi metabolici correlati. 

Questa proteina potrebbe portare a trattamenti più efficaci per la perdita di peso?

Nel complesso, i risultati suggeriscono che MTCH2 potrebbe essere un importante interruttore molecolare che collega l’accumulo di grasso, il consumo di energia e lo sviluppo delle cellule adipose.

Gli esperimenti iniziali dimostrarono che la rimozione della proteina poteva aumentare il consumo di nutrienti nelle cellule umane e interferire con la formazione di cellule adipose nelle cellule dei topi. Ricerche successive dimostrarono che la rimozione selettiva di MTCH2 dal tessuto adiposo poteva aumentare il dispendio energetico e proteggere i topi da un eccessivo aumento di peso dovuto a una dieta ricca di grassi.

Questa combinazione apre alla possibilità di sviluppare trattamenti che modifichino il modo in cui il corpo gestisce l’energia, potenzialmente complementari ai farmaci che agiscono principalmente riducendo l’appetito.

Tuttavia, diverse questioni importanti rimangono senza risposta.

Gli scienziati non hanno ancora dimostrato che l’inibizione di MTCH2 produca una perdita di peso sicura e duratura negli esseri umani. Questa proteina partecipa anche ad altre importanti attività biologiche, tra cui la regolazione mitocondriale e i processi coinvolti nella sopravvivenza cellulare. Bloccarla in tutto il corpo potrebbe quindi avere conseguenze indesiderate.

Impedire la formazione di cellule adipose non è necessariamente vantaggioso in ogni situazione. Il tessuto adiposo sano svolge un ruolo essenziale nell’immagazzinamento dell’energia in eccesso, nel mantenimento dell’equilibrio della glicemia e nella produzione di ormoni. Alterare la sua funzione potrebbe potenzialmente reindirizzare i grassi verso organi dove potrebbero causare danni.

I ricercatori dovranno stabilire se MTCH2 può essere preso di mira in modo sicuro, quali tessuti ne trarrebbero maggior beneficio e se la riduzione della sua attività preserverebbe la salute muscolare favorendo al contempo la perdita di grasso.

Per ora, strategie consolidate come l’esercizio di resistenza e un adeguato apporto proteico rimangono importanti per proteggere la massa muscolare durante la perdita di peso. Una revisione di studi clinici del 2026 ha rilevato che la combinazione di cambiamenti nello stile di vita con l’allenamento di resistenza ha prodotto un modello più favorevole di conservazione della massa magra rispetto agli interventi di perdita di peso senza tale esercizio.

La ricerca, tuttavia, indica una possibilità interessante: anziché concentrarsi esclusivamente sulla quantità di cibo ingerita, i futuri trattamenti contro l’obesità potrebbero anche influenzare il modo in cui le cellule decidono se bruciare energia o immagazzinarla.

E una proteina in particolare, Mitch, sembra essere profondamente coinvolta in questa decisione.

Chourasia S, Petucci C, Shoffler C, Abbasian D, Wang H, Han X, Sivan E, Brandis A, Mehlman T, Malitsky S, Itkin M, Sharp A, Rotkopf R, Dassa B, Regev L, Zaltsman Y, Gross A. MTCH2 controls energy demand and expenditure to fuel anabolism during adipogenesis. EMBO J. 2025 Feb;44(4):1007-1038. doi: 10.1038/s44318-024-00335-7. Epub 2025 Jan 3. PMID: 39753955; PMCID: PMC11832942.