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Il termine vitamina B12 identifica un gruppo di sostanze organiche chimicamente affini, contenenti cobalto e per questo note come cobalamine. Le principali forme coenzimatiche sono la metilcobalamina, l’idrossicobalamina e la deossiadenosilcobalamina.
La cianocobalamina, termine con cui si identifica comunemente la vitamina B12, è invece scarsamente presente nell’organismo; rappresenta tuttavia la forma più stabile, sotto cui viene commercializzata nei comuni farmaci ed integratori alimentari.
Funzioni e attività
La vitamina B12 è una vitamina idrosolubile, inattivata dalla luce e dal calore; è coinvolta in numerosi processi, tra i quali la sintesi degli acidi nucleici e il metabolismo degli aminoacidi. In realtà si tratta di un complesso vitaminico, definibile come complesso vitamina B12.
- presiede alla sintesi dell’emoglobina;
- favorisce una buona funzionalità del sistema nervoso;
- interviene nella sintesi del DNA e quindi nello sviluppo delle cellule;
- favorisce un corretto utilizzo delle fonti energetiche;
- migliora l’appetito.
Per essere assorbita a livello intestinale, essa deve legarsi con il “fattore intrinseco”, una glicoproteina secreta dalle cellule parietali dello stomaco che ha il compito, letteralmente, di proteggerla nel suo percorso dal fondo gastrico al flusso sanguigno. Fumo e alcool nonché alcune patologie gastriche, così come la rimozione chirurgica dello stomaco, causano deficit di vitamina B12, carenza che si manifesta con un’anemia caratterizzata da aumento delle dimensioni dei globuli rossi (anemia megaloblastica), incremento dei livelli plasmatici di omocisteina, atrofia delle papille linguali, glossite, danni neurologici con disturbi della coordinazione e delle capacità motorie, anche irreversibili. La vitamina B12 può essere agevolmente dosata nel sangue.
Fonti principali:
La vitamina B12 (cobalamina) è sintetizzata dai batteri, inclusa la flora batterica intestinale che ne produce comunque una quantità minima, dai funghi e dalle alghe; non è sintetizzabile da animali o piante. Poiché per l’assorbimento della vitamina B12 è indispensabile la presenza del fattore intrinseco, se la vitamina B12 prodotta dalla flora intestinalenon si lega al fattore intrinseco, essa non è assorbibile; il complesso vitamina B12 – fattore intrinseco è assorbito nella parte distale dell’ileo
La capacità di legame con il fattore intrinseco può essere saturata: dopo somministrazione per via orale di 500 mcg di vitamina B12, ne viene assorbito circa 10 mcg; dopo somministrazioni di dosi maggiori la quota assorbita si riduce in modo significativo.
La quota persa giornalmente di vitamina B12 (0,15% circa) viene reintegrata attraverso l’alimentazione: carne, in particolare fegato, pesce, uova, latte e derivati. Negli alimenti la vitamina B12 (cobalamina) è legata alle proteine e necessita della presenza dell’acido cloridrico e della proteasi gastrica per essere resa disponibile all’assorbimento. Negli alimenti addizionati e negli integratori, invece, la vitamina B12 è aggiunta come cianocobalamina, in forma già “libera”.
La vitamina B12 si accumula nel fegato (individuo adulto: 3000-5000 mcg) ed è presente in tracce nelle feci e nelle urine. La quantità nelle urine aumenta considerevolmente quando la vitamina B12 è somministrata per via parenterale in dose elevata, superiore alla capacità di stoccaggio del fegato e alla quota trasportabile dalla proteina plasmatica specifica, la transcobalamina II.
Nella cellula la vitamina B12 è coinvolta in qualità di coenzima del folato nelle reazioni di sintesi del DNA e RNA. Una sua carenza provoca l’arresto della divisione cellulare. Le cellule che risentono più rapidamente di questa situazione sono quelle caratterizzate da un elevato tournover come le cellule del midollo osseo (anemia macrocitica megaloblastica) e dell’epitelio gastrointestinale (glossite, aftosi, diarrea, malassorbimento). Poiché inoltre la vitamina B12 interviene nel metabolismo dei lipidi, un suo deficit si associa anche a sintomi neurologici (neuropatia demielinizzante).
A livello di midollo osseo, la mancanza di vitamina B12 si evidenzia con l’aumento del numero e della dimensione delle cellule precursori dei globuli rossi (megaloblasti) e la presenza di pochi elementi maturi. Nel sangue gli eritrociti circolanti appaiono più grandi (macrocitosi), ma più deboli e fragili (anemia macrocitica megaloblastica). Nei casi più gravi, l’anemia megaloblastica può evolvere a pancitopenia. A livello neurologico il deficit di vitamina B12 può causare danni irreversibili per demielinazzazione: dei cordoni posteriori e laterali del midollo spinale (mielosi funicolare). I sintomi neurologici includono parestesie, perdita della sensazione della posizione e delle vibrazioni, perdita della memoria, confusione, irritabilità, perdita della vista, delusione, allucinazioni e psicosi.
Le reazioni biochimiche che vedono la partecipazione della vitamina B12 come coenzima sono la conversione del metilmalonil-CoA a succinil-CoA (forma attiva della vitamina B12: adenosil-cobalamina) e la conversione del 5-metil-tetrafolato e omocisteina a tetrafolato e cisteina (forma attiva della vitamina B12: metilcobalamina).
La prima reazione, trasformazione del metilmalonil-CoA a succinil-CoA, è una tappa importante nella sintesi degli acidi grassi; il succinil-CoA entra poi nel ciclo di Krebs, attraverso cui la cellula produce l’energia di cui ha bisogno per vivere, ed è coinvolto nella sintesi dell’emoglobina. In assenza di vitamina B12 (cobalamina), il metilmalonil-CoA si accumula, si formano acidi grassi anomali che si depositano nelle membrane fosfolipidiche. E’ probabile che la presenza di questi acidi grassi sia in parte responsabile degli effetti neurologici dovuti alla carenza di vitamina B12 (cobalamina).
Nella reazione di trasformazione dell’omocisteina a metionina, aminoacido essenziale, si verifica contestualmente la formazione di tetraidrofolato che rappresenta la forma in cui l’acido folico può essere utilizzato dalla cellula a partire dal suo precursore il 5-metil-tetraidrofolato. I derivati dell’acido folico sono indispensabii nella sintesi delle basi puriniche che insieme alle basi pirimidiniche formano parte della struttura di DNA e RNA. La metionina interviene nella sintesi della colina, dei fosfolipidi e della proteina basica della mielina; la S-adenosil-metionina è un donatore di metili (gruppi -CH3) universale per substrati che comprendono DNA e RNA, ormoni, lipidi e proteine. La mancanza di vitamina B12 porta all’accumulo da una parte di omocisteina e dall’altra di folato non utilizzabile (l’accumulo di 5-metil-folato è anche chiamata “trappola dei metili” proprio perché il folato è intrappolato come derivato metilato). Questa reazione costituisce il punto di incontro fra la biochimica della cobalamina e quella dell’acido folico e spiega perché la supplementazione di acido folico può in parte correggere i sintomi non neurologici dell’anemia magaloblastica da deficit di vitamina B12 (l’anemia megaloblastica infatti può essere causata anche da una carenza di acido folico). Poiché, nonostante l’apporto di acido folico, i sintomi neurologici permangono, è importante accertare se l’anemia megaloblastica dipenda da una mancanza di acido folico o di vitamina B12 (cobalamina); nel secondo caso infatti una terapia non adeguata comporterebbe la progressione della tossicità neuronale fino ad uno stadio non più reversibile.
Poiché la carenza di vitamina B12 provoca l’accumulo di omocisteina, l’aumento dei livelli di questo aminoacido costituisce un marker sia per l’alterazione su base genetica del metabolismo della vitamina stessa sia per condizioni di deficit. L’aumento dei livelli di omocisteina costituisce un fattore di rischio cardiovascolare indipendente ed è stato messo in relazione anche con la malattia di Alzheimer e con la capacità cognitiva dei pazienti anzani non affetti da demenza. L’iperomocistinemia infatti è risultata essere un fattore pro-trombogenico, è risultata ridurre la funzionalità endoteliale, promuovere la perossidazione lipidica e la proliferazione delle cellule della muscolatura liscia vasale ed è stata associata a malattia coronarica e ictus.
E’ stato ipotizzato che la supplementazione di vitamine del gruppo B, nello specifico B6 e B12 (cobalamina), e di acido folico, riducendo i livelli di omocisteina, potessero influenzare la funzione cognitiva nei pazienti anziani, ma gli studi condotti sia in pazienti affetti sia non affetti da demenza hanno dato esiti contrastanti.
In ambito cardiovascolare, sulla base degli studi disponibili, la supplementazione con vitamina B12 (cobalamina), B6 e acido folico per ridurre i livelli di omocistinemia, non è risultata efficace nel ridurre il rischio cardiovascolare nella popolazione maschile in prevenzione secondaria e nella popolazione femminile ad alto rischio (con eventi cardiovascolari pregressi o con almeno tre fattori di rischio cardiovascolare) nonostante la risuzione dei livelli di omocisteina.
Nell’uomo adulto la quantità di vitamina B12 presente nel fegato come riserva e il fatto che la vitamina subisca ricircolo enteroepatico (la quantità escreta con la bile è riassorbita nell’intestino) permette di coprire un’eventuale carenza alimentare anche per alcuni anni, prima che compaiano sintomi clinici evidenti; i bambini invece, che dispongono di un quantitativo di riserva inferiore, sono più esposti agli effetti tossici da carenza alimentare di vitamina B12 (es. dieta vegetariana). L’eliminazione dalla dieta di carne e di latticini (dieta vegetariana “vegana”) durante l’infanzia (fino a 6 anni) è stata associata nell’adolescenza a deficit di vitamina B12 e a risposte inferiori nei test cognitivi rispetto ai ragazzi trattati nei primi anni di vita con una dieta completa.
Altre cause di ridotto apporto di vitamina B12 comprendono riduzione o mancanza di fattore intrinseco primaria (anemia perniciosa genetica o autoimmune) o secondaria (asportazione dello stomaco, gastrite atrofica) e malassorbimento per diverticolosi del tenue, ileite, fistole ileo-coliche, resezione ileale (malattia di Chron), sprue tropicale (malattia ad eziologia non nota caratterizzata da malassorbimento e da alterazioni della mucosa del piccolo intestino), proliferazione di batteri gram negativi con stasi del contenuto intestinale, presenza di parassiti (es. difillobotriasi, infezione da verme a nastro del pesce) o cause iatrogene (da farmaci).
Una carenza di vitamina B12 può essere causata anche da un ridotto apporto in caso di aumento del fabbisogno: gravidanza, tireotossicosi, anemia emolitica, emorragia, carcinomi, patologie renali ed epatiche. Più raramente la carenza di vitamina B12 può essere dovuta a deficit congenito del sito di assorbimento intestinale (il complesso vitamina B12-fattore intrinseco è assorbito con meccanismo di trasporto attivo).
Il test di Schilling permette di misurare l’assorbimento e l’escrezione renale della vitamina B12 radiomarcata e di indirizzare la diagnosi in caso di deficit. Nei pazienti che soffrono di anemia perniciosa infatti, l’aggiunta di fattore intrinseco esogeno provoca l’aumento dell’assorbimento e dell’escrezione della vitamina. Se invece la causa dell’ipovitaminosi è rappresentata da una patologia infiammatoria a carico della parete dell’ileo o da sprue, il mancato assorbimento della cobalamina risulterà indipendente dall’aggiunta di fattore intrinseco esogeno.
Sintomi della carenza di vitamina B12
La carenza di vitamina B12 si manifesta con affaticamento, astenia, fluttuazioni dell’umore, perdita di memoria, debolezza agli arti, difficoltà di deambulazione, formicolio, paralisi.
Il trattamento farmacologico prevede la somministrazione di vitamina B12 per via parenterale. Se il deficit di vitamina B12 dipende da una patologia sottostante risolvibile, l’integrazione vitaminica continua fino a normalizzazione dei livelli di vitamina; se lo stato carenziale non è risolvibile (es. insufficiente secrezione di fattore intrinseco, anomalie genetiche relative al sito di assorbimento, etc.) la terapia deve continuare per tutta la vita.
Quando il deficit da vitamina B12 deriva da difetti del suo metabolismo, i segni clinici compaiono nelle prime fasi di vita del bambino e si accompagnano a ritardo nella crescita sia fisica sia neurologica. Nel primo anno di vita il bambino fatica ad alimentarsi, presenta un accrescimento complessivo peso/altezza inferiore alla norma, ritardo psicomotorio, crisi epilettiche e microcefalia. Successivamente compaiono ritardo mentale, psicosi deficitaria e spasticità e a livello circolatorio microangiopatia trombotica con danno multiorgano causato da ischemie ripetute. Il trattamento prevede la somministrazione parenterale di vitamina B12 (cobalamina), sotto forma preferibilmente di idrossicobalamina, al dosaggio di 1 mg/die, in associazione a carnitina e betaina (250 mg/kg/die).
La vitamina B12 impiegata in terapia è somministrata sotto forma di cianocobalamina o idrossicobalamina; l’idrossicobalamina poiché si lega in quantità maggiore alle sieroproteine plasmatiche (transcobalamina) permane per più tempo nel circolo sanguigno. La risposta farmacologica alla supplementazione di vitamina B12 è rapida: entro 48 ore il midollo osseo si presenta normale; la reticolocitosi inizia dopo 2-3 giorni e i livelli di emoglobina iniziano ad aumentare entro la prima settimana per normalizzarsi entro 1-2 mesi.
Alcuni studi hanno evidenziato una carenza di vitamina B12 nei bambini affetti da patogeni del tratto gastrointestinale, inclusi Helicobacter pylori e G. lamblia. Non è noto se in questi bambini sia il patogeno a causare il deficit della vitamina per malassorbimento o sia un apporto insufficiente della vitamina B12 a favorire la colonizzazione di questi batteri.
La vitamina B12 sembrerebbe inoltre proteggere dall’infezione di rotavirus, enteropatogeno responsabile di diarree acute nella popolazione pediatrica.
Proprietà farmacocinetiche
La vitamina B12 è introdotta nell’organismo con la dieta (alimenti di origine animale); il fabbisogno giornaliero è di circa 2-2,5 mcg nell’adulto e nell’adolescente e di 0,5 mcg nel lattante; aumenta in caso di gravidanza e allattamento.
Non sono state osservate differenze nella biodisponibilità fra somministrazione orale o sublinguale di vitamina B12.
La vitamina B12 (cianocobalamina) è assorbita nell’intestino tenue in presenza di una glicoproteina (PM 50.000), il fattore intrinseco, prodotta dallo stomaco e di ioni calcio. La quantità di vitamina assorbita come complesso vitamina B12-fattore intrinseco è pari a 1,5-3,5 mcg; varia in funzione della dose somministrata, diminuendo all’aumentare della dose. L’assenza del fattore intrinseco impedisce l’assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina).
La vitamina B12 presente negli alimenti si trova legata alle proteine e necessità della presenza di acido cloridrico e delle proteasi gastriche per essere liberata e resa disponibile all’assorbimento. Negli integratori invece la vitamina B12 è già in forma libera, come cianocobalamina o idrossicobalamina la cui disponibilità e grado di assorbimento risultano sovrapponibili.
Il complesso vitamina B12-fattore intrinseco è assorbito nella parte distale dell’ileo (piccolo intestino) attraverso un meccanismo di trasporto attivo. Alterazioni del sito di assorbimento o del carrier impediscono l’assorbimento della vitamina B12 legata al fattore intrinseco e provocano uno stato carenziale di vitamina B12 (anemia perniciosa).
Quando somministrata per via orale in pazienti con atrofia gastrica o anemia perniciosa, una piccola parte della dose di vitamina B12 (1%) viene assorbita attraverso un processo di diffusione passiva [Lederle, 1991].
Dopo somministrazione per via intranasale, il tempo di picco plasmatico è risultato pari a 1,25 (+/-1,9) ore e il picco plasmatico pari a 757,96 (+/- 532,17) pg/ml. La biodisponibilità è risultata pari a circa il 6% rispetto a quella osservata dopo somministrazione intramuscolare; la biodisponibilità con spray nasale è risultata inferiore di circa il 10% rispetto a quella ottenuta con gel nasale.
La concentrazione sierica di vitamina B12 è compresa fra 200 e 900 pg/ml.
Nel sangue la vitamina B12 è trasportata legata ad una proteina specifica, la transcobalamina II; in caso di dosi elevate di vitamina, la quantità in eccesso rispetto a quella trasportabile con la sieroproteina, è escreta nelle urine. Dopo somministrazione di 50 mcg di vitamina B12, l’80-90% è trattenuto nell’organismo, dopo somministrazione di 100 mcg, la percentuale scende al 55% per arrivare al 15% dopo somministrazione di 1000 mcg.
Benché idrosolubile, la vitamina B12 si deposita nel fegato che funziona come “magazzino”: in un uomo adulto il fegato contiene fino a 3000-5000 mcg di vitamina B12. Questo fa sì che in condizioni di un apporto dietetico insufficiente, la quantità di vitamina depositata a livello epatico sia in grado di tamponare a lungo il deficit con un ritardo, anche di alcuni anni, della comparsa dei sintomi clinici dell’ipovitaminosi nell’uomo adulto. Nel bambino invece, una carenza di origine alimentare (es. dieta vegetariana) provoca più rapidamente la comparsa di ipovitaminosi. La vitamina B12 subisce circolo enteroepatico: l’80% della quota escreta attraverso la bile viene riassorbita nell’intestino.
La vitamina B12 attraversa la placenta e può raggiungere nel feto concentrazioni simili a quelle materne.
Circa il 30-60% di una dose di vitamina B12 (cianocobalamina) è escreto nelle feci.
Emivita: 1-4 anni.
Indicazioni
La dose giornaliera raccomandata varia da 0,5 mg a 2,5 mg fino a 3 mg per gli adulti, 4 mg durante la gravidanza e l’allattamento. I neonati necessitano di 3 mg giornalieri e i bambini da 1 a 2 mg.
Il fabbisogno giornaliero di vitamina B12 nella popolazione adulta e pediatrica secondo i livelli di assunzione giornaliera raccomandati (LARN) è:
| Società Italiana di Nutrizione (linee guida 1996)
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RDA, Recommended Dietary Allowances) indicati dall’Institute of Medicine americano (1998) |
| Lattante (fino a 12 mesi): 0,5 mcg/die | Lattante (0-6 mesi): 0,4 mcg/die |
| Bambino (età < 4 anni): 0,7 mcg/die | Bambino (7-12 mesi): 0,5 mcg/die |
| Bambino (età < 7 anni): 1 mcg/die | Bambino (età < 4 anni): 0,9 mcg/die |
| Bambino (età < 11 anni): 1,4 mcg/die | Bambino (età < 9 anni): 1,2 mcg/die |
| Adulto, bambino (età > 11 anni): 2 mcg/die | Bambino (età < 14 anni): 1,8 mcg/die |
| Gravidanza: 2,2 mcg/die | Adulto, bambino (età > 14 anni): 2,4 mcg/die |
| Allattamento: 2,6 mcg/die | Gravidanza: 2,6 mcg/die |
| Allattamento: 2,8 mcg/die |
La vitamina B12 è indicata in caso di anemia macrocitica megaloblastica (anemia perniciosa). La supplementazione di vitamina B12 è indicata negli stati carenziali nei pazienti a cui è stato asportato lo stomaco (gastrectomizzati) o che presentano atrofia gastrica o neoplasia gastrica (insufficiente secrezione di fattore intrinseco); in caso di insufficiente apporto dietetico (es. dieta vegetariana “vegana”); in caso di malassorbimento (stato infiammatorio grave del piccolo intestino che determina un’insufficiente assorbimento del complesso fattore intrinseco-vitamina B12); in caso di aumentata richiesta da parte dell’organismo (gravidanza, tireotossicosi, anemia emolitica, emorragia, neoplasia, malattie renali od epatiche); nel trattamento di neuriti e nevralgie: polineuriti tossiche, polineuriti discrasiche, nevralgie del trigemino, nevralgie cervicobrachiali, sindromi spinocerbellari, complicazioni neurologiche dell’alcolismo cronico e del diabete, herpes zoster.
Controindicazioni:
- ipersensibilità verso la vitamina B12 e il cobalto;
- atrofia oculare ereditaria di Leber (rischio di peggioramento).
Interazioni:
Diverse sostanze possono ridurre l’assorbimento della vitamina B12: metformina, colchicina, acido paraminosalicilico, fenitoina, fenobarbital, primidone, H2-inibitori (cimetidina, famotidina, ranitidina), inibitori di pompa protonica (IPP) (omeprazolo, lansoprazolo, esomeprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo), alcool
Effetti collaterali:
in caso di dosi elevate di vitamina B12 (cianocobalamina) la quantità eccedente è eliminata con le urine, senza provocare effetti tossici da accumulo. Nei trials clinici la somministrazione di 0,4 mg per 40 mesi e di 1 mg per 5 anni non è stata associata ad effetti avversi. Sono state tuttavia riportate: insufficienza cardiaca, edema polmonare, trombosi periferica vascolare, eruzione acneiforme, prurito, esantema transitorio, diarrea, policitemia vera.
