Una moderata restrizione calorica ha ridotto i livelli di una proteina immunitaria chiamata C3, che sembra contribuire all’infiammazione cronica legata all’invecchiamento.

Una moderata restrizione calorica ha ridotto i livelli di una proteina immunitaria chiamata C3, che sembra contribuire all’infiammazione cronica legata all’invecchiamento. Il blocco della stessa proteina ha ridotto l’infiammazione correlata all’età nei topi, aprendo la possibilità che futuri trattamenti possano replicare alcuni benefici della restrizione calorica senza ricorrere a diete drastiche. 

La riduzione dell’apporto calorico ha allungato la durata della vita in diversi animali, tra cui topi, macachi rhesus e moscerini della frutta. In alcuni studi, gli animali sono rimasti anche più sani più a lungo. Tuttavia, una grave restrizione calorica può comportare seri costi. I topi sottoposti a una dieta con il 40% di calorie in meno, ad esempio, diventano più vulnerabili alle infezioni, si riproducono con minore successo e mostrano una crescita compromessa.

Ciò ha posto agli scienziati un interrogativo difficile: gli esseri umani potrebbero ottenere alcuni dei benefici in termini di longevità derivanti dalla restrizione calorica senza incorrere in quegli effetti dannosi? Un nuovo studio, pubblicato su Nature Aging, indica una possibile risposta che coinvolge una proteina del sistema immunitario chiamata componente 3 del complemento (C3).

I ricercatori di Yale hanno precedentemente dimostrato che le persone che hanno seguito una moderata restrizione calorica, riducendo l’apporto calorico del 14% per due anni, hanno sviluppato difese immunitarie più forti senza riscontrare problemi legati alla crescita o alla riproduzione. “Questo concetto dimostra che l’invecchiamento è in realtà un processo malleabile e su cui è possibile intervenire”, afferma l’autore senior Vishwa Deep Dixit, PhD, professore di patologia titolare della cattedra Waldemar Von Zedtwitz, professore di immunobiologia e di medicina comparata, nonché direttore dello Yale Center for Research on Aging (Y-Age) presso la Yale School of Medicine.

La restrizione calorica riduce una proteina legata all’infiammazione.

Per il nuovo studio, Dixit e i suoi colleghi della YSM hanno esaminato campioni di plasma di 42 persone che hanno partecipato a uno studio biennale finanziato dai National Institutes of Health, denominato CALERIE (Comprehensive Assessment of Long-Term Effects of Reducing Intake of Energy).

“È l’unico studio di questo tipo condotto con tale rigore e controllo, e dimostra la sua rilevanza per la fisiologia umana”, afferma Dixit. Durante lo studio, i partecipanti hanno ridotto l’apporto calorico dell’11-14% senza avvertire alcuna privazione.

I ricercatori hanno misurato più di 7.000 proteine ​​in campioni di plasma raccolti nel tempo. Una in particolare si è distinta: il componente 3 del complemento (C3), una proteina del sistema immunitario i cui livelli sono diminuiti significativamente dopo la restrizione calorica.

Il C3 ha attirato particolare attenzione perché precedenti ricerche hanno suggerito che l’attivazione del sistema del complemento, una rete di proteine ​​che aiuta a difendere l’organismo dagli agenti patogeni, potrebbe contribuire all’infiammazione cronica. Tale infiammazione persistente è considerata una caratteristica principale dell’invecchiamento e di molte malattie associate all’età.

“Tuttavia, gli effetti causali del C3 sull’invecchiamento e sull’infiammazione cronica non erano ancora stati identificati. Pertanto, siamo stati molto entusiasti di scoprirlo nel nostro studio”, afferma Hee-Hoon Kim, PhD, ricercatore post-dottorato presso il laboratorio di Dixit e co-primo autore dell’articolo.

Il tessuto adiposo emerge come fonte chiave di C3

Confrontando i livelli proteici prima e dopo due anni di restrizione calorica, il team ha scoperto che il tessuto adiposo bianco, la principale forma di tessuto adiposo nei mammiferi, sembrava essere il tessuto principalmente interessato dal cambiamento dietetico.

I ricercatori hanno quindi testato questo schema sugli animali. Come avevano osservato nel plasma umano, l’espressione di C3 aumentava con l’età anche nei topi. Ulteriori test biochimici hanno dimostrato che il tessuto adiposo bianco viscerale era una delle principali fonti dell’aumento di C3 correlato all’età.

Il sequenziamento dell’RNA a singola cellula ha permesso ai ricercatori di restringere ulteriormente il campo delle possibili fonti. Hanno scoperto che il C3 veniva prodotto dai macrofagi associati all’invecchiamento, globuli bianchi essenziali localizzati nel tessuto adiposo. I macrofagi sono tra i primi agenti di risposta del sistema immunitario e sono noti soprattutto per la loro capacità di inglobare i patogeni. Svolgono inoltre un ruolo importante nel mantenimento della normale funzionalità dei tessuti.

La domanda successiva era se la riduzione del C3 potesse apportare benefici anche senza perdita di peso.

I ricercatori inizialmente pensavano che la perdita di tessuto adiposo potesse di per sé ridurre la produzione di C3 e contribuire a un invecchiamento più sano. La maggior parte dei partecipanti allo studio ha perso circa 8 kg dopo due anni di moderata restrizione calorica.

Tuttavia, quando i ricercatori hanno confrontato le variazioni dell’indice di massa corporea con le variazioni dei livelli delle proteine ​​del complemento, non hanno trovato alcuna correlazione tra la quantità di peso perso e il calo di tali proteine.

“Questo suggerisce che la restrizione calorica ha un effetto benefico specifico per il tessuto adiposo, probabilmente indipendente dalla perdita di peso”, afferma Kim.

Ciò ha sollevato la possibilità che alcuni dei benefici biologici della restrizione calorica potessero essere riprodotti senza che le persone debbano perdere peso.

Per verificare questa ipotesi, i ricercatori hanno utilizzato un farmaco per inibire l’attivazione del C3 nei topi, simulando uno degli effetti della restrizione calorica. Gli animali hanno sviluppato una minore infiammazione legata all’età.

Secondo Dixit, il risultato illustra come i sistemi biologici utili nelle prime fasi della vita possano diventare dannosi in seguito. Questo concetto, noto come pleiotropia antagonistica, fu proposto dal biologo Peter Medawar nel 1952 come spiegazione di alcuni aspetti dell’invecchiamento.

L’ormone della crescita ne è un esempio. È essenziale durante le prime fasi dello sviluppo, ma in età adulta può anche contribuire all’insorgenza del cancro.

La proteina C3 e proteine ​​simili si sono evolute per proteggere l’organismo dalle infezioni. Tuttavia, poiché oggi gli esseri umani vivono molto più a lungo dei loro antenati, alcuni di questi meccanismi di protezione potrebbero finire per contribuire all’insorgenza di malattie. Secondo Dixit, ridurre l’eccessiva attività della proteina C3 potrebbe potenzialmente contribuire a prolungare la durata della vita in buona salute.

Mishra M, Kim HH, Youm YH, Gonzalez-Hurtado E, Zaitsev K, Dlugos T, Shchukina I, Gliniak C, Ravussin E, Mohanty S, Shaw AC, Scherer PE, Artyomov MN, Dixit VD. Exoproteome of calorie-restricted humans identifies complement deactivation as an immunometabolic checkpoint reducing inflammaging. Nat Aging. 2026 May;6(5):1064-1078. doi: 10.1038/s43587-026-01107-0. Epub 2026 Apr 13. PMID: 41974968; PMCID: PMC13190345.