Identificata una molecola naturale in grado di produrre effetti simili a Ozempic negli animali, senza tuttavia presentare molti degli effetti collaterali.

I ricercatori di Stanford Medicine, grazie all’intelligenza artificiale, hanno identificato una molecola naturale in grado di produrre una soppressione dell’appetito e una perdita di grasso simili a quelle indotte da Ozempic negli animali, senza tuttavia presentare molti degli effetti collaterali comuni del farmaco (nausea, stitichezza, perdita di massa muscolare). La molecola, chiamata BRP, agisce su una regione più specifica del cervello coinvolta nella fame e nel metabolismo, anziché influenzare i tessuti di tutto il corpo. Questa distinzione potrebbe renderla uno strumento più preciso per il controllo dell’appetito e del peso corporeo.

“I recettori bersaglio della semaglutide si trovano nel cervello, ma anche nell’intestino, nel pancreas e in altri tessuti”, ha affermato la professoressa associata di patologia Katrin Svensson, PhD. “Ecco perché Ozempic ha effetti diffusi, tra cui il rallentamento del transito del cibo nel tratto digestivo e l’abbassamento dei livelli di zucchero nel sangue. Al contrario, BRP sembra agire specificamente nell’ipotalamo, che controlla l’appetito e il metabolismo.”

L’ipotalamo è una piccola regione situata in profondità nel cervello che contribuisce a regolare la fame, la temperatura corporea, l’attività ormonale e il consumo di energia. Poiché il BRP sembra agire principalmente in quest’area, potrebbe influenzare l’appetito senza produrre effetti significativi in ​​altre parti del corpo.

Svensson ha co-fondato un’azienda che prevede di avviare a breve le sperimentazioni cliniche della molecola sugli esseri umani. Svensson è l’autore senior della ricerca, pubblicata il 5 marzo su Nature. La dottoressa Laetitia Coassolo, ricercatrice senior, è l’autrice principale dello studio.

La scoperta si è basata in gran parte sull’intelligenza artificiale, che ha permesso ai ricercatori di analizzare le proteine ​​appartenenti a un gruppo noto come proormoni.

I proormoni sono molecole precursori inattive. Non svolgono la loro funzione biologica finale finché gli enzimi non li scindono in frammenti più piccoli chiamati peptidi. Alcuni di questi peptidi agiscono poi come ormoni, trasportando segnali che influenzano il metabolismo, l’appetito e altri processi complessi nel cervello e in tutto il corpo.

Un singolo proormone può essere scisso in diversi modi, producendo numerosi peptidi. Individuare quelli biologicamente importanti è difficile perché i veri ormoni peptidici sono relativamente rari e possono essere nascosti tra un gran numero di frammenti ordinari creati durante i normali processi di elaborazione e degradazione delle proteine.

I metodi di laboratorio tradizionali consentono di isolare e identificare i peptidi, ma il processo può generare enormi quantità di dati. I ricercatori potrebbero dover analizzare centinaia di migliaia di molecole per trovare quelle poche che hanno effetti significativi.

Il team si è concentrato su un enzima chiamato proormone convertasi 1/3. Questo enzima taglia i proormoni in corrispondenza di specifiche sequenze di amminoacidi ed è stato precedentemente collegato all’obesità negli esseri umani.

Uno dei peptidi prodotti attraverso questo processo è il peptide-1 simile al glucagone, o GLP-1. Il GLP-1 aiuta a regolare la fame e la glicemia, e la semaglutide agisce riproducendone gli effetti nell’organismo.

I ricercatori hanno ipotizzato che lo stesso enzima potesse produrre altri peptidi in grado di influenzare il bilancio energetico e l’appetito. Per individuarli, si sono rivolti all’intelligenza artificiale.

Anziché estrarre manualmente proteine ​​e peptidi dai tessuti e poi utilizzare metodi come la spettrometria di massa per identificare un gran numero di molecole, i ricercatori hanno creato un algoritmo informatico chiamato Peptide Predictor.

Il programma ha analizzato tutti i 20.000 geni umani codificanti proteine ​​alla ricerca dei tipi di siti in cui le proormone convertasi tipicamente tagliano le proteine. I ricercatori hanno poi ristretto la ricerca ai geni che producono proteine ​​secrete all’esterno della cellula, una caratteristica comune degli ormoni, e che contenevano almeno quattro possibili siti di clivaggio. Questo processo ha ridotto il campo a 373 proormoni, fornendo al team un gruppo molto più gestibile da studiare.

“L’algoritmo è stato assolutamente fondamentale per i nostri risultati”, ha affermato Svensson. Peptide Predictor ha stimato che la proormone convertasi 1/3 potrebbe produrre 2.683 peptidi distinti a partire da quelle 373 proteine. Coassolo e Svensson si sono quindi concentrati sulle sequenze che sembravano avere maggiori probabilità di influenzare il cervello. Hanno selezionato 100 peptidi, tra cui il GLP-1, e hanno verificato se fossero in grado di stimolare cellule simili a neuroni coltivate in laboratorio. 

Come previsto, il GLP-1 ha attivato fortemente le cellule neuronali, aumentandone l’attività fino a tre volte il livello osservato nelle cellule di controllo non trattate.

Un peptide molto più piccolo ha prodotto una risposta ancora più eclatante. Composto da soli 12 amminoacidi, ha aumentato l’attività neuronale di dieci volte rispetto ai controlli.

I ricercatori hanno chiamato il peptide BRP in onore del suo proormone di origine, BPM/retinoic acid inducible neural specific 2, o BRINP2 (BRINP2-related-peptide).

Gli amminoacidi sono i mattoni fondamentali delle proteine ​​e dei peptidi. Una molecola che ne contiene solo 12 è estremamente piccola rispetto alla maggior parte delle proteine ​​complete, eppure BRP ha prodotto la risposta più forte nei test cellulari iniziali.

I ricercatori hanno poi testato il BRP su topi magri e su mini-maiali (che rispecchiano più fedelmente il metabolismo e le abitudini alimentari umane rispetto ai topi).

In entrambe le specie, un’iniezione intramuscolare somministrata prima del pasto ha ridotto l’assunzione di cibo nell’ora successiva fino al 50%.

Il team ha inoltre somministrato iniezioni giornaliere di BRP a topi obesi per 14 giorni. In media, gli animali trattati hanno perso 3 grammi, con una riduzione quasi interamente dovuta al grasso corporeo. I topi del gruppo di controllo hanno guadagnato circa 3 grammi nello stesso periodo.

I topi trattati hanno inoltre mostrato una migliore tolleranza al glucosio e all’insulina. Questi parametri riflettono l’efficacia con cui l’organismo regola la glicemia e risponde all’insulina, l’ormone che favorisce il trasporto del glucosio dal flusso sanguigno alle cellule.

I test comportamentali non hanno rilevato differenze significative tra gli animali trattati e quelli non trattati in termini di movimento, consumo di acqua, comportamento ansioso o produzione di feci.

L’assenza di variazioni nella produzione fecale è risultata particolarmente degna di nota, poiché la semaglutide può rallentare la digestione e causare stitichezza. I ricercatori non hanno inoltre osservato le reazioni di nausea o la significativa perdita di massa muscolare associate ad alcuni trattamenti dimagranti attualmente in uso.

Ulteriori misurazioni dell’attività cerebrale e delle funzioni corporee hanno dimostrato che il BRP agisce attraverso vie metaboliche e neuronali diverse da quelle attivate dal GLP-1 o dalla semaglutide.

Questi risultati suggeriscono che il BRP potrebbe ridurre l’appetito attraverso un meccanismo biologico più mirato, sebbene gli studi siano ancora limitati agli animali. 

I ricercatori stanno ora lavorando per identificare i recettori di superficie cellulare a cui si lega il BRP. I recettori sono strutture molecolari che ricevono segnali da ormoni, farmaci e altri messaggeri chimici. Determinare quale recettore viene utilizzato dal BRP aiuterà gli scienziati a comprendere esattamente come il peptide modifica l’appetito e il metabolismo.

Il team intende inoltre mappare l’intera sequenza di eventi che si verificano dopo che BRP si lega al suo bersaglio.

Un’altra sfida riguarda la durata d’azione. I peptidi di piccole dimensioni vengono spesso metabolizzati rapidamente dall’organismo, il che può ridurne l’efficacia. I ricercatori stanno studiando metodi per prolungare la durata d’azione del BRP, in modo che, qualora si dimostrasse efficace sull’uomo, la sua somministrazione possa avvenire con una frequenza più pratica.

“La mancanza di farmaci efficaci per il trattamento dell’obesità negli esseri umani è un problema che persiste da decenni”, ha affermato Svensson. “Nessun farmaco testato finora si è dimostrato paragonabile alla capacità della semaglutide di ridurre l’appetito e il peso corporeo. Siamo ansiosi di scoprire se è sicura ed efficace anche negli esseri umani.”

Coassolo L, B Danneskiold-Samsøe N, Nguyen Q, Wiggenhorn A, Zhao M, Wang DC, Toomer D, Lone J, Wei Y, Patel A, Liparulo I, Kavi D, Wat LW, Reghupaty SC, Kim JJ, Asemi T, Bielczyk-Maczynska E, Li VL, Moya-Garzon MD, Krentz NAJ, Stahl A, Chou DH, Luo L, Svensson KJ. Prohormone cleavage prediction uncovers a non-incretin anti-obesity peptide. Nature. 2025 May;641(8061):192-201. doi: 10.1038/s41586-025-08683-y. Epub 2025 Mar 5. PMID: 40044869; PMCID: PMC12043402.