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Curcuma e curcumina

La Curcuma è un’antica spezia, usata nella cucina di vari paesi come condimento in grandi quantità per centinaia di anni senza particolari reazioni avverse.

Già Marco Polo (13° secolo), raccontando i suoi viaggi in Cina, descrive la Curcuma: “Vi è anche un vegetale, che ha tutte le proprietà del vero zafferano, così come il colore, ma che non è vero zafferano (La Curcuma), è tenuta in grande considerazione, ed è un ingrediente in tutti i loro piatti”.

La Curcuma è presente in molte culture, ciascuna col proprio nome: Birmano: fa nwin; Cinese: wong geung fun, yü chiu; Danese: gurkemeje; Olandese: Geelwortel; Finlandese: keltajuuri; Francese: curcuma, saffron des Indes; Tedesco: gelbwurz, kurkuma; Islandese: turmerik; Italiano: curcuma; Indiano: haldee, haridra, haldi, huldee, huldie; Indonesiano: kunjit, kunyit; Giapponese: ukon; Malese: Kunjit; Norvegese: gurkemeie; Polacco: klacze kurkumy; Portoghese: açafrão-da-India; Russa: zholty imbir; Spagnolo: azafrán de la India, azafran arabe; Cingalese: kaha; Svedese: gurkmeja; Tamil: munjal; Tailandese: Ka min; Vietnamita: bot nghe.

Mentre in India ogni abitante ne consuma mediamente 1,5/2 gr al giorno, la spezia è quasi sconosciuta nell’uso alimentare in Occidente, dove per altro gli artisti medioevali la usavano nella pittura come giallo e, mescolandola all’indaco, come verde. Anche nella per altro erudita antica Grecia veniva usata solo per colorare le vesti, un po’ come fa oggi, nella codifica dell’Unione Europea, l’industria alimentare che la usa sotto la sigla “E 100” per colorare la senape e altri prodotti alimentari (si tratta di uno dei rari casi, come anche l’E160-beta-carotene, in cui i coloranti alimentari migliorano le caratteristiche qualitative del prodotto). Essa si presenta infatti come una polvere di un bel giallo oro, che viene estratta dalla radice della Curcuma Longa, una pianta tropicale della stessa famiglia dello zenzero (zingiberacee) che cresce prevalentemente in India e Indonesia.

La curcuma è l’ingrediente principale della miscela di spezie che noi chiamiamo “curry” e che come spezia in India… non esiste! (“curry” deriva dal tamil “kari”, che significa semplicemente “pietanza in salsa speziata”). In realtà esistono varie specie di “curry”, che possono avere composizioni anche molto diverse, ma tutte abbondano in curcuma ed infatti tutte sono gialle.

Il termine curcuma deriva dalla parola araba kourkoum, che significa zafferano, ed infatti essa è a volte anche chiamata “zafferano delle Indie”. Anzi nei paesi arabi, come in Marocco e in Tunisia, ancor oggi gli scaltri commercianti locali non esitano a proporla agli ignari turisti spacciandola come zafferano, ovviamente al prezzo di quest’ultimo, che è alcune centinaia di volte più caro dell’umile curcuma.

In Oriente invece era già citata insieme ad altri 249 medicamenti vegetali in una serie di trattati di erboristeria medica incisi con caratteri cuneiformi su tavole di pietra risalenti al 3.000 a.C., che il re Assurbanipal, o Sardanapàlo, ultimo re degli assiri (669-627 a.C.), fece radunare in una raccolta chiamata “L’Erbario di Assiria”.

In India la curcuma è usata come medicamento dalla medicina Ayurvedica (ayur = vita e vedic = conoscenza), che è forse la più antica medicina “scientifica” del genere umano e che ha posto le basi di tutte le altre medicine tradizionali orientali (cinese, tibetana, islamica…).

Ancor oggi l’Ayurveda viene regolarmente utilizzata in India da oltre un miliardo di persone, e anzi si sta diffondendo anche in Occidente, come alternativa alla medicina allopatica che non sempre funziona bene, soprattutto in caso di malattie cronico-degenerative: è interessante infatti notare che in India, per esempio, i medici ayurvedici, mediante diete e rimedi naturali, riescono a contenere il tasso di malati di Alzheimer a soltanto un quinto rispetto a quello dei Paesi occidentali. Il tutto senza effetti collaterali e con costi che, comparati a quelli della medicina occidentale, appaiono del tutto insignificanti.

In Ayurveda la curcuma viene considerata come antinfiammatoria e purificatrice dell’organismo, ed è utilizzata per curare molti disturbi, fra cui infezioni, febbri, artrite, dissenteria, problemi digestivi, itterizia e soprattutto problemi epatici.

In medicina cinese essa è considerata un farmaco per il fegato, le emorragie e la congestione.

In Giappone viene usata col nome di ucchin e gli abitanti di Okinawa, celebri per l’alto numero di ultra-centenari, attribuiscono ad essa il merito della propria leggendaria salute e longevità. Alle Hawai è chiamata holena ed è alla base di tutta la medicina tradizionale.

Principio attivo

La Curcumina [(1E,6E)-1,7-bis-(4-idrossi-3-metossifenil)-epta-1,6-dien-3,5-dione] è il più importante componente bioattivo del turmerico; la formula chimica della Curcumina è C21H20O6; massa molecolare (u): 368,39.

E’ conosciuta anche come curcuma, giallo di curcuma, diferuloilmetano.

Il Turmerico è un componente del gruppo botanico della Curcuma, facente parte della famiglia del ginger e dello zenzero: le Zingiberaceae, comprendente 80 specie conosciute. La radice ed il rizoma (parte del fusto sotterraneo) della pianta Curcuma longa vengono schiacciati e polverizzati. La polvere ottenuta è usata in tutto il mondo come ingrediente principale del curry, e contiene circa il 2% di Curcumina.

La curcumina si ottiene per estrazione con solvente dal rizoma della pianta di Curcuma longa (Curcuma domestica Valeton) seguita da purificazione per cristallizzazione. Ad essa si accompagnano piccole quantità dei suoi derivati demetossi- e bis-demetossi-, ovvero privi di uno o di entrambi i gruppi -OCH3.

Il prodotto ottenuto è liposolubile, di un colore giallo brillante tendente al verdastro.

Per poter essere adatta all’uso alimentare, la somma della curcumina e dei suoi derivati demetossilati deve essere non inferiore al 90% del totale, espresso in peso.

L’estratto standardizzato contiene almeno il 95% di curcuminoidi, Curcumina, Demetossicurcumina e Bisdemetossicurcumina, la gamma completa di antiossidanti estratti dalla Curcuma.

A differenza di molti altri antiossidanti, i curcuminoidi sono in grado sia di prevenire la formazione di radicali liberi, sia di neutralizzare i radicali liberi già esistenti, e sono considerati efficaci bioprotettori a causa di questa duplice attività.

Posologia         

L’americana FDA (Food and Drug Administration) classifica la Curcuma come sostanza GRAS (General Recognition And Safety), ovvero “Generalmente Riconosciuta Sicura”.

Donne in gravidanza, persone con disturbi emorragici, o calcoli biliari, dovrebbero consultarsi col proprio medico curante, prima di assumere integratori alimentari in quantità superiori a quelle normalmente contenute nei cibi.

L’uso di integratori a base di curcuma in persone con pregressi problemi a carico del fegato va tuttavia valutato con cautela, e discusso con il medico curante  alla luce di alcuni casi di tossicità epatica da curcumina identificati recentemente nel nostro Paese.

Non esiste una dose limite per la curcumina, essendo stata somministrata fino a dosi di 12 g/giorno in sperimentazioni cliniche per la prevenzione o il trattamento del cancro [Cheng et al, 2001; Aggarwal BB, Kumar A, Bharti AC, 2003]. Una sperimentazione clinica di fase I ha dimostrato che la curcumina non è tossica per l’uomo fino a 8.000 mg/giorno (che è circa 40 volte la quantità media consumata nella dieta indiana) assunti per 3 mesi [Cheng et al, 2001]. In effetti, secondo Food and Drug Administration la curcumina va inserita tra gli agenti GRAS (General Recognition And Safety), ovvero tra quelle sostanze generalmente sicure. Il suo impiego clinico è tuttavia ostacolato dalla sua breve emivita biologica e dalla bassa biodisponibilità dopo somministrazione orale. Il turmerico contiene solo il 2-5% di curcumina; inoltre questa è insolubile in acqua per cui è molto difficile da essere assorbita. E’ pertanto necessario utilizzare prodotti che contengono almeno il 95% di curcumina ovvero formulazioni che consentono di utilizzare dosi efficaci (nano particelle di curcumina).

Esistono almeno quattro principali curcuminoidi

  1. la curcumina (A) e sui derivati
  2. la dimetossicurcumina (B)
  3. la bis-dimetossicurcumina (C)
  4. la ciclocucumina

La bioattività della curcumina è associata al contenuto di curcuminoidi: la dimetossicurcumina (DMC) e la bis-dimetossicurcumina (BDMC) mostrano una maggiore potenzialità antimetastaticarispetto alla curcumina avendo una diversa capacità di down-regolare gli enzimi di degradazione della matrice extracellulare [Yodkeeree et al. 2008].

Di recente sono stati introdotti sul mercato formulazioni di curcumina a biodisponibilità aumentata (in coniugazione a fitosoma e piperina) che, avendo costi contenuti, ne favoriscono l’impiego clinico.

Biodisponibilità

Uno dei limiti, forse il principale, all’utilizzo della curcuma potrebbe essere la sua scarsa biodisponibilità, dato che il nostro organismo stenta assai ad assimilarla quando si presenta “al naturale”.

La curcumina viene metabolizzata a livello intestinale dal microbiota (soprattutto da ceppi di Escherichia coli e di Blautia spp.) con produzione di derivati dotati, come già accennato in apertura, di attività biologica, ma l’assorbimento complessivo è scarso e prevale l’eliminazione diretta del prodotto con le feci.

Il metabolismo a livello epatico della limitata quota assorbita, molto attivo, produce acido ferulico e diidroferulico, eliminati con la bile.

È tuttavia possibile migliorare l’assorbimento gastrointestinale dei curcuminoidi selezionando i macronutrienti con cui consumare la curcumina. Il consumo con uova e oli vegetali, o altri alimenti ricchi di lecitina (un emulsionante naturale) è in grado di svolgere efficacemente questo effetto, aumentandone la biodisponibilità. Si sa anche che incorporare i curcuminoidi in polvere nel latticello (300 mg di curcuminoidi in 100 g di latticello, pari allo 0,3%), prima di ottenere uno yogurt, aumenta fino a 15 volte la bioaccessibilità dei polifenoli, vale a dire la quantità rilasciata dalla matrice alimentare durante la digestione.

La ricerca ha inoltre proposto strategie specifiche ed efficaci per superare gli ostacoli posti dallo scarso assorbimento e dalla rapida eliminazione della curcumina, puntando sulla somministrazione orale di formulazioni solide o liquide in grado di aumentarne la solubilità, prolungarne la permanenza plasmatica, migliorarne il profilo cinetico e la captazione da parte delle cellule.

Tra le prime formulazioni utilizzate a questo scopo c’è quella con la piperina, l’alcaloide naturale del pepe nero (Piper nigrum), che aumenta significativamente l’assorbimento della

curcumina a livello gastrointestinale (la piperina è in grado di aumentare di mille volte il tasso di assorbimento della curcumina!).

Altri sistemi prevedono l’inserimento della curcumina in micelle e liposomi, la formazione di complessi con fosfolipidi, la creazione di microemulsioni e nanoemulsioni, l’incapsulazione con oli essenziali di turmerico (turmerone).

Per alcune formulazioni sono disponibili anche studi di farmacocinetica che documentano risultati favorevoli. È il caso, per esempio, dell’associazione con lecitina che, in volontari sani, si è dimostrata efficace nell’incrementare in modo dose dipendente la concentrazione plasmatica di curcuminoidi, raggiunta tra l’altro in metà tempo rispetto alla formulazione di controllo.

È opportuno comunque ricordare che i casi di danno epatico associato all’uso di curcuma, prima ricordati, sono stati osservati in buona parte in persone che assumevano integratori nei quali erano presenti principi finalizzati all’aumento della biodisponibilità della curcumina stessa. La sicurezza di queste associazioni va quindi ulteriormente studiata e documentata.

Le cose però migliorano drasticamente quando essa viene sciolta nei grassi e soprattutto quando viene consumata in presenza di pepe, come avviene di solito utilizzando il “curry” indiano: la piperina è in grado di aumentare di mille volte il tasso di assorbimento della curcumina!

Proprietà

Le proprietà antinfiammatorie della polvere di curcuma sono note dalla notte dei tempi; esse erano sfruttate per preparati a impiastro da applicare su ferite, ustioni e irritazioni di varia natura, anche allergica, così come per l’acne e per la psoriasi. L’assunzione orale, invece, era comunemente impiegata per contrastare disturbi gastrointestinali (dispepsia, flatulenza, coliti, alterazioni della funzionalità epatobiliare), ma anche la dismenorrea e, infine, come rimedio contro gli stati depressivi.

La curcumina venne isolata per la prima volta nel 1815 da due ricercatori tedeschi, Vogel e Pelletier. Più di un secolo dopo, nel 1937, Lancet pubblica un trial clinico che ne mette in luce l’attività antibatterica, mentre su Nature, nel 1949, esce il primo lavoro che caratterizza

l’efficacia della curcumina contro una più ampia varietà di patogeni, tra cui Staphylococcus

Aureus e Salmonella paratyphi, ma anche Mycobacterium tuberculosis e diversi tricofiti.

Fino al 1990, però, la letteratura scientifica conta soltanto un centinaio di lavori su questo principio che, oggi, ha invece al suo attivo oltre 9.000 ricerche pubblicate, dirette ad approfondirne, in vitro e in vivo, le potenziali attività antinfiammatorie, antiossidanti, ipocolesterolemizzanti, antidiabetiche, antidegenerative. strato in alcuni modelli animali, promuovendo un’azione neuroprotettiva. Le buone doti come antinfiammatorio della curcumina la portano a svolgere un ruolo importante nella prevenzione di quei tumori che vengono stimolati da uno stato di infiammazione cronica, come il cancro al colon.

Potenziali rischi ed effetti collaterali

Diversi studiosi sottolineano che, come molte altre sostanze antiossidanti, la curcumina può essere una spada a doppio taglio laddove si è visto, in studi in provetta, che accanto agli effetti anticancro e antiossidanti ci sono effetti pro-ossidanti [Kawanishi et al, 2005]. Gli effetti cancerogeni sono stati dedotti dal fatto che la curcumina interferisce con la proteina P53 che ricopre la funzione di soppressore tumorale [Moos et al, 2004]. I test (e tra essi quello relativo all’LD) svolti su gatti e topi non sono tuttavia riusciti a dimostrare una relazione tra tumorigenesi e somministrazioni di curcumina in concentrazione superiori al 98% [Lois Swirsky Gold, 2007].

Altri studi suggeriscono che la curcumina può avere effetti cancerogeni in presenza di determinate condizioni [Dance-Barnes et al, 2009; López-Lázaro, 2008]. In studi su animali si sono ravvisati come effetti collaterali l’alopecia e una bassa pressione sanguigna [NIH].

Studi clinici sull’uomo con alti dosaggi (2–12 grammi) di curcumina hanno mostrato pochi effetti collaterali quali nausea e diarrea [Hsu and Cheng, 2007]. Più recentemente si è riscontrato che la curcumina altera il metabolismo in relazione al ferro attraverso chelazione e sopprimendo l’epcidina causando così una potenziale carenza di ferro [Jiao et al, 2009].

I soggetti affetti da calcolosi biliare non devono assumere curcumina, in quanto, inducendo essa la contrazione della colecisti, potrebbe scatenare l’insorgenza di coliche biliari o altre complicanze [Rasyid and Lelo, 1999; Rasyid et al, 2002].

Ulteriori studi appaiono necessari per stabilire il rapporto rischi/benefici della curcumina [Burgos-Moron et al, 2009].

Uno dei limiti, forse il principale, all’utilizzo della curcuma potrebbe essere la sua scarsa biodisponibilità, dato che il nostro organismo stenta assai ad assimilarla quando si presenta “al naturale”.  La curcumina in effetti è solubile in etanolo, acetone e metanolo; è stabile ad alte temperature (fino a 250°C), ma è invece molto sensibile alla radiazione UV, per cui va protetta dalla luce per evitare che vada incontro a modificazioni della struttura.

La curcumina viene metabolizzata a livello intestinale dal microbiota (soprattutto da ceppi di Escherichia coli e di Blautia spp.) con produzione di derivati dotati, come già accennato in apertura, di attività biologica, ma l’assorbimento complessivo è scarso e prevale l’eliminazione diretta del prodotto con le feci.

Il metabolismo a livello epatico della limitata quota assorbita, molto attivo, produce acido ferulico e diidroferulico, eliminati con la bile.

È tuttavia possibile migliorare l’assorbimento gastrointestinale dei curcuminoidi selezionando i macronutrienti con cui consumare la curcumina. Il consumo con uova e oli vegetali, o altri alimenti ricchi di lecitina (un emulsionante naturale) è in grado di svolgere efficacemente questo effetto, aumentandone la biodisponibilità. Si sa anche che incorporare i curcuminoidi in polvere nel latticello (300 mg di curcuminoidi in 100 g di latticello, pari allo 0,3%), prima di ottenere uno yogurt, aumenta fino a 15 volte la bioaccessibilità dei polifenoli, vale a dire la quantità rilasciata dalla matrice alimentare durante la digestione.

La ricerca ha inoltre proposto strategie specifiche ed efficaci per superare gli ostacoli posti dallo scarso assorbimento e dalla rapida eliminazione della curcumina, puntando sulla somministrazione orale di formulazioni solide o liquide in grado di aumentarne la solubilità, prolungarne la permanenza plasmatica, migliorarne il profilo cinetico e la captazione da parte delle cellule.

Tra le prime formulazioni utilizzate a questo scopo c’è quella con la piperina, l’alcaloide naturale del pepe nero (Piper nigrum), che aumenta significativamente l’assorbimento della

curcumina a livello gastrointestinale (la piperina è in grado di aumentare di mille volte il tasso di assorbimento della curcumina!).

Altri sistemi prevedono l’inserimento della curcumina in micelle e liposomi, la formazione di complessi con fosfolipidi, la creazione di microemulsioni e nanoemulsioni, l’incapsulazione con oli essenziali di turmerico (turmerone).

Per alcune formulazioni sono disponibili anche studi di farmacocinetica che documentano risultati favorevoli. È il caso, per esempio, dell’associazione con lecitina che, in volontari sani, si è dimostrata efficace nell’incrementare in modo dose dipendente la concentrazione plasmatica di curcuminoidi, raggiunta tra l’altro in metà tempo rispetto alla formulazione di controllo.

È opportuno comunque ricordare che i casi di danno epatico associato all’uso di curcuma, prima ricordati, sono stati osservati in buona parte in persone che assumevano integratori nei quali erano presenti principi finalizzati all’aumento della biodisponibilità della curcumina stessa. La sicurezza di queste associazioni va quindi ulteriormente studiata e documentata.

Effetti della Curcumina sulla salute

La curcuma è stata storicamente usata dalla medicina Ayurvedica indiana per trattare una grande varietà di disturbi [Araújo CC, Leon LL., 2001; Aggarwal et al, 2007]. Nel XX secolo alcune ricerche identificarono nella curcumina il fattore responsabile della maggior parte delle attività biologiche della curcuma [Aggarwal et al, 2007]. Studi in vitro e su animali hanno suggerito che la curcumina possa avere una vasta gamma di potenziali effetti terapeutici o di prevenzione. Ad ogni modo, i potenziali effetti favorevole sulla sa­lute dei curcuminoidi non possono prescindere dall’efficienza del­la via di somministrazione, che deve ottimizzarne la biodisponibilità, ma anche dalle dimostrazioni fornite dai trial clinici, che confermano l’impor­tanza delle azioni antinfiammatorie e antiossidanti della curcumina [Aggarwal et al, 2006].

  • Attività antinfiammatoria e antiossidante della curcumina

La curcumina, per la sua natura polifenolica, è in grado di regolare l’azione delle principali molecole coinvolte nell’infiammazione e nelle patologie su base infiammatoria: citochine, enzimi, recettori, fattori di trascrizione e di crescita, modulatori dei processi apoptotici.

La sua peculiare struttura sarebbe la chiave della sua efficacia antiradicalica, evidenziata dal miglioramento dei marker di stress ossidativo e dall’aumento nel siero dell’attività degli enzimi superossidodismutasi (SOD) e catalasi, nonché  dalla concentrazione della glutatione perossidasi (GSH).

La natura lipofilica, infine, avvicina l’attività antiossidante della curcumina a quella della vitamina E. Ed è sempre la sua natura lipofilica che permette alla curcumina di superare la barriera ematoencefalica, come dimostrato in alcuni modelli animali, promuovendo un’azione neuroprotettiva.

E’ stato dimostrato che la curcumina agisce come spazzino dei radicali liberi e da antiossidante, inibendo la perossidazione lipidica [Shukla et al, 2003].

  • Potenziale efficacia nel morbo di Alzheimer

Uno studio del 2004 dell’UCLAVeterans Affairs su topi geneticamente modificati ha suggerito che la curcumina potrebbe inibire l’accumulo di beta-amiloide distruttivo nel cervello dei pazienti affetti dalla malattia di Alzheimer e anche spezzare placche esistenti connesse con la malattia [Yang et al, 2005].

La malattia di Alzheimer (Alzheimer’s disease o AD) è una forma piuttosto comune di demenza degenerativa invalidante con esordio prevalentemente senile:  il deterioramento cognitivo è cronico progressivo e rappresenta l’80-85% di tutti i casi di demenza. La malattia è dovuta a una diffusa distruzione dei neuroni, principalmente attribuita alla β-amiloide, una proteina che, depositandosi tra i neuroni, agisce come una sorta di collante, inglobando placche e grovigli “neurofibrillari”. La malattia è accompagnata da una forte diminuzione di acetilcolina nel cervello. La conseguenza di queste modificazioni cerebrali è l’impossibilità per il neurone di trasmettere gli impulsi nervosi, e quindi la morte dello stesso, con conseguente atrofia progressiva del cervello nel suo complesso. In questa patologia, lo stress ossidativo e l’infiammazione cronica sembrano giocare un ruolo molto importante contribuendo alla generazione della β-amiloide, da solo o in associazione ai processi infiammatori.

Epidemiologicamente si è osservato che le popolazioni indiane hanno un’incidenza di AD molto più bassa rispetto alle altre nazioni e, tra le varie ipotesi postulate, è stata presa in considerazione la dieta di questo paese che si basa, in buona parte, sull’utilizzo di grandi quantità di curcumina, circa 80-200 mg al giorno a persona.  In effetti, recenti evidenze attribuiscono alla curcumina effetti neuroprotettivi [Potter PE, 2013]. L’aggiunta di curcumina a colture di cellule neuronali è in grado di ridurre l’infiammazione cerebrale e proteggere contro la neurotossicità indotta dalla β-amiloide con diversi meccanismi d’azione (tabella) in modelli animali di AD.

Effetti della curcumina sui meccanismi coinvolti nella degenerazione della malattia di Alzheimer

   Meccanismi coinvolti nella degenerazione neuronale del morbo di Alzheimer Effetti della curcumina
b-amiloide
·     Produzione aumentata ·  Diminuzione b-amiloide
·     Formazione di foglietto-b ·  Inibizione formazione foglietto
·     Neurotossicità ·  Diminuzione tossicità neuronale
·     Attivazione di NF-kB ·  Diminuzione attivazione NF-kB
·     ERK 1/2 ·  Diminuzione espressione ERK 1/2
·     Attività g-secretasi ·  Inibizione g-secretasi
·     Mutazione presenilina-1 ·  Modulazione presenilina-1
Stress Ossidativo
·     IL-1b ·  Diminuzione IL-1b
·     GSK-3b ·  Diminuzione GSK-3b
·     Caspasi-3 ·  Prevenzione aumento indotto da b-amiloide
·     Akt ·  Attivazione della via di neuro protezione
·  Chelazione del ferro
·  Diminuzione della fosforilazione

Abbreviazioni ERK-1/2, extracellular signal-regulated kinase-1/2; GSK-3b, glycogen synthase kinase-3b; IL-1b, interleukin-1b, NF-kB, nuclear factor-kB.

Pertanto, la curcumina diminuisce la formazione di β-amiloide da parte della proteina progenitrice di amiloide (APP) e inibisce l’aggregazione di β-amiloide stessa; abbassa i livelli di β-amiloide e di proteina APP [Narlawar et al, 2007; Zhang et al, 2006; Bishnoi M, Chopra K, Kulkarni SK, 2008].

Purtroppo, tutti i dati citati sino ad ora si basano su studi in vitro e in vivo. I trial clinici sulla curcumina nell’AD, al contrario, al momento, non sono molto promettenti. È molto probabile che questo sia dovuto alla scarsa biodisponibilità della curcumina nell’uomo dopo assunzione orale.

  • Curcumina e depressione

Da una metanalisi di dieci studi in cui la curcumina (in formulazioni combinate con oli volatili o piperina) è stata somministrata a pazienti affetti da depressione maggio­re e a soggetti che presentavano invece soltanto blandi sintomi depressivi è emerso che i risultati erano più significativi (in termini di miglioramento del tono dell’umore) nei pazienti con depressione maggiore (che peraltro in genere necessitano di specifici trattamenti farmacologici).

Restano tuttavia molte incertezze da chiarire in studi di più ampia portata e meglio standardizzati nei metodi.

  • Potenziale efficacia nelle malattie infiammatorie croniche intestinali

Il morbo di Crohn e la colite ulcerosa sono caratterizzate da una massiccia reazione infiam­matoria cronica, che verrebbe con­trastata dalla somministrazione di curcumina. L’efficacia risulta as­sociata all’assunzione di curcumina per un periodo di tempo prolungato (almeno tre settimane); la curcumi­na stessa migliora l’esito della som­ministrazione contemporanea dei farmaci specifici per queste condi­zioni morbose.

  • Gonartrosi

Una metanalisi di 16 studi randomizzati e controllati sul con­fronto tra l’assunzione di curcumi­na, formulata con polisaccaridi, o liposomi, o piperina e un placebo, oppure antinfiammatori non steroi­dei (FANS) di uso corrente ha dimostrato che la cur­cumina è capace di ridurre in modo soddisfacente il dolore (-18%) e di migliorare fino al 25% la funzionalità dell’articolazione nei trial di confronto con placebo, con una bassa incidenza di effetti collaterali. L’azione antinfiammato­ria della curcumina, probabilmente alla base della sua azione sulla go­nartrosi, è stata evidenziata anche nelle patologie allergiche a livello respiratorio, come l’asma.

  • Patologie dermatologiche

L’impie­go della curcumina in dermatologia è ben consolidato. Creme e saponi proposti dalla medicina ayurvedi­ca sono da millenni utilizzate an­che come coadiuvanti in patologie complesse come psoriasi e sclero­dermia, perché riducono in modo significativo le manifestazioni in­fiammatorie più evidenti.

  • Altri effetti

La curcumina ha anche la capacità di interagire con una particolare classe di recettori del dolore, i nocicettori [Di Pierro F et al, 2013]. Su tale base ne è stata ipotizzata la potenzialità lenitiva anche verso il dolore acuto, presente spesso in pazienti con malattie croniche di varia natura. Secondo questi dati la curcumina desensibilizzerebbe il nocicettore TRPA1 in grado di mediare anche l’effetto analgesico del paracetamolo.

Essendo poi nota la sua azione nell’inibire e down-regolare l’espressione della ciclo-ossigenasi 2 (COX-2), target preferenziale della molecola anti-infiammatoria nimesulide, è stato svolto uno studio pilota comparativo sulla capacità della curcumina di lenire il dolore acuto in confronto a paracetamolo e nimesulide. Per lo studio è stato utilizzato uno speciale estratto di Curcuma longa, Meriva® (un estratto secco standardizzato di Curcuma longa complessato con fosfolipidi della soia al fine di migliorarne l’assorbimento e la biodisponibilità orale altrimenti molto scarsi), alla dose di 2 g (corrispondenti a 400 mg di curcumina pura non complessata), in confronto a 1 g di paracetamolo e 100 mg di nimesulide. Meriva® ha mostrato chiara attività analgesica, paragonabile a quella del paracetamolo, ma leggermente inferiore a quella di una dose terapeutica di nimesulide. L’attività analgesica di Meriva® a dosi più basse (1,5 g) è risultata meno soddisfacente. I tempi di insorgenza dell’effetto analgesico di Meriva® sono risultati più tardivi e il prodotto ha richiesto tempi più lunghi rispetto alla nimesulide per ridurre il dolore ad entrambe le dosi (1.5 e 2.0 g). Per quanto riguarda gli effetti collaterali, al contrario, la tollerabilità gastrica di Meriva® risulta significativamente migliore rispetto a quella della nimesulide e paragonabile a quella del paracetamolo.

Presi insieme, questi risultati dimostrano che le ipotizzate proprietà analgesiche della curcumina (in forma fitosomata), hanno trovato ulteriore riscontro e rilevanza clinica in questo studio, almeno per quanto concerne la dose di 2 g. Se da un lato questa dose risulta superiore a quella utilizzata nelle condizioni infiammatorie croniche (1-1,2 g/die), dall’altro la sua attività analgesica potrebbe beneficiare della riduzione della risposta infiammatoria indotta dalla curcumina, soprattutto considerando che i meccanismi di analgesia mediati dai recettori del dolore vengono aumentati dall’attenuazione dei fenomeni infiammatori. Nei pazienti in trattamento per patologie infiammatorie croniche, questo si traduce in un miglior controllo del dolore acuto e fornisce un razionale capace di spiegare gli effetti analgesici dimostrati dalla curcumina fitosoma.

Vari studi farmacologici hanno inoltre dimostrato le proprietà antiallergiche ed epatoprotettive degli estratti della pianta [Ram A et al, 2003; Matsuda H et al, 1998].

Nella maggior parte dei casi, tali effetti farmacologici sono da attribuire alla curcumina, il principale composto chimico estratto dalla curcuma [Aggarwal BB et al, 2007].

La curcumina è stata ampiamente studiata per quanto riguarda i suoi potenziali effetti sugli enzimi del metabolismo. In particolare, il composto ha mostrato la capacità di inibire l’attività dei CYP2A1 e CYP2B1 [Walle T, Walle UK., 2007].

Inoltre, in un recente studio clinico, condotto su volontari sani, il trattamento con curcumina ha determinato una riduzione del 28,6% nell’attività del CYP1A2 ed un aumento del 48,9% nell’attività del CYP2A6 [Chen Y et al, 2010].

Gli estratti della curcuma hanno anche evidenziato la capacità di inibire altri isoenzimi del citocromo P450 [Volak LP et al, 2008; Appiah-Opong R et al, 2007; Hou XL et al, 2007]. L’effetto è stato osservato in particolare a livello dei CYP3A4 e 2C9 intestinali.

L’uso di prodotti a base di curcuma dovrebbe essere effettuato con cautela nei pazienti in trattamento con farmaci che vengono metabolizzati da tali sistemi enzimatici.

Un recente studio ha infine dimostrato la capacità della curcuma e dei suoi componenti, curcumina e demetilossicurcumina, di inibire in vitro l’attività della glicoproteina-P intestinale [Ampasavate C et al, 2010].

Sulla base di tali dati, i pazienti in trattamento con farmaci substrati di tale trasportatore (es. digossina o ciclosporina] dovrebbero evitare un consumo eccessivo di prodotti a base di curcuma.

  • Rischio cardiovascolare

I risultati emersi negli studi sulla modulazio­ne del metabolismo glucidico e li­pidico sono alla base del contributo che l’assunzione di curcumina for­nisce al controllo del rischio cardio­vascolare, emerso anche in sogget­ti già coronaropatici.

  • Invecchiamento

Le proprietà an­tinfiammatorie e antiossidanti della curcumina hanno suscitato l’inte­resse dei ricercatori che studiano le molte sfaccettature dell’invecchia­mento, a partire dalla senescenza cellulare. Una review in pubblicazio­ne questo febbraio su Biomedicine & Pharmacotherapy puntualizza le varie direzioni in cui si vanno indi­rizzando gli studi che utilizzano più modelli di invecchiamento di organi e apparati e più vie sperimentali per studiare le possibili applicazioni del­la curcumina anche nel cosiddetto inflammaging (invecchiamento so­stenuto dall’infiammazione cronica di bassa intensità), e nelle sue ma­nifestazioni più complesse, come il declino cognitivo (fisiologico e pa­tologico).

  • Diabete di tipo 2.

Secondo una re­cente metanalisi delle ricerche con­dotte sull’efficacia dei curcuminoi­di nel dismetabolismo glucidico, la curcumina, somministrata con un veicolo lipidico o combinata con la piperina, esercita una certa azione antidiabetica attraverso la modulazione della glicemia (con riduzione dei livelli di emoglobina glicata – HbA1c e HOMA index). Il miglioramento del profilo lipidico (riduzione di colesterolemia tota­le, LDL e VLDL e di trigliceridemia) contribuisce a valorizzare, in termi­ni di prevenzione cardiovascolare, l’effetto antidiabetico.

Una review pubblicata alcuni anni fa [Zhang DW et al., 2013] ha passato in rassegna oltre 200 pubblicazioni sull’attività della curcumina sulla glicemia, disturbi epatici legati al diabete, disfunzioni adipocitarie, neuropatia, nefropatia, malattie vascolari, disturbi pancreatici e altre complicanze del diabete, senza trascurare le sue proprietà anti-infiammatorie e antiossidanti. I risultati sono state riportati in un database MEDLINE nel 2013 cui è stato dato il termine di ricerca “curcumina e diabete”: la sintesi è quella che segue:

Studi su modelli animali

In vari modelli di roditori con diabete indotto da alloxano, streptozotocina (STZ) e nicotinamide, la somministrazione orale di curcumina è stata in grado di prevenire la perdita di peso corporeo, ridurre i livelli di glicemia e di emoglobina glicosilata (HbA1c) nel sangue, migliorare la sensibilità all’insulina.

In ratti alimentati con una dieta ricca di grassi (HFD) per indurre insulino-resistenza e in modelli di diabete di tipo 2, la somministrazione orale di curcumina ha dimostrato, rispettivamente, un effetto ipoglicemizzante e un miglioramento della sensibilità all’insulina.

I possibili meccanismi dell’effetto della curcumina sulla glicemia nei modelli animali sono stati attribuiti in primo luogo alla possibilità della curcumina di ridurre i livelli di TNF-α e di acidi grassi liberi (FFA) nel plasma. Inoltre la curcumina inibirebbe l’attivazione del fattore nucleare kappa B (NF-kB), la perossidazione lipidica e l’attività degli enzimi lisosomiali (N-acetil-β-D-glucosaminidasi, β-D-glucuronidasi, β-D-galattosidasi). La curcumina può inoltre ridurre i livelli di sostanze reattive all’acido tiobarbiturico (TBARS) e l’attività della sorbitolo deidrogenasi (SDH). In secondo luogo, la curcumina ha la capacità di indurre l’attivazione del PPAR-γ e può elevare il livello di insulina plasmatica oltre ad aumentare l’attività della lipoprotein lipasi (LPL). Terzo, la curcumina è coinvolta nell’attivazione di enzimi epatici associati alla glicolisi, gluconeogenesi e metabolismo lipidico.

Disturbi epatici associati al diabete

Il paziente diabetico spesso soffre di steatosi epatica e di altri disturbi epatici. Alcuni ricercatori hanno messo in luce che i ratti con diabete indotto da STZ nutriti con curcumina eliminano meno albumina, urea, creatina e fosforo inorganico. La curcumina ha anche ridotto il peso del fegato e i prodotti della perossidazione lipidica nel plasma e nelle urine.

Nei disordini epatici indotti da sodio arsenite, la somministrazione orale di curcumina ha diminuito i lipidi totali, il colesterolo, i trigliceridi (TG) e le lipoproteine a bassa densità (LDL-C).

Il miglioramento della lipidemia dovuto alla curcumina potrebbe essere attribuito all’induzione dell’attività di PPAR-γ, collegata all’adipogenesi. Tale miglioramento può anche implicare la normalizzazione delle attività enzimatiche coinvolte nella perossidazione lipidica e il metabolismo del glucosio, compresi gli enzimi antiossidanti (SODC e GPx), enzimi che regolano il glucosio epatico (G6Pasi, PEPCK), enzimi che regolano i lipidi epatici e la malondialdeide (MDA).

La curcumina impedisce l’accumulo di grasso nel fegato di ratti alimentati con dieta ricca di grassi. Le proprietà anti-infiammatorie e anti-lipolitiche della curcumina possono spiegare questi risultati, come è evidente dai ridotti livelli di TNF-α e di FFA nel plasma.

In alcuni studi clinici, la somministrazione orale di curcumina a basso dosaggio per 2 mesi ha mostrato una tendenza alla riduzione del livello di colesterolo totale e il livello di colesterolo LDL in 63 pazienti con sindrome coronarica acuta.

Disfunzioni del tessuto adiposo

Il tessuto adiposo svolge un ruolo importante nel controllo dell’omeostasi del glucosio nell’intero corpo. Lo sviluppo del diabete di tipo 2 può comportare la deregolamentazione della secrezione di adiponectina. Recenti studi hanno rivelato che la curcumina stimola la differenziazione degli adipociti umani e sopprime l’accumulo di macrofagi o l’attivazione nel tessuto adiposo, regolando la secrezione di adiponectina. Il meccanismo può essere dovuto alla soppressione dell’attivazione di NF-kB, che riduce il TNF-α e l’ossido nitrico (NO) e inibisce il rilascio della proteina chemiotattica dei monociti-1 (MCP-1) da adipociti 3T3-L1.

Neuropatia diabetica

Disturbi neuropatici sono spesso associati al diabete. La curcumina è attivamente coinvolta nella modulazione dei disturbi neuropatici nei diabetici in quanto:

˗        sopprime efficacemente lo sviluppo della cataratta diabetica in modelli di ratto con diabete indotto da STZ;

˗        riduce al minimo lo stress osmotico regolando la via dei polioli;

˗        impedisce l’aggregazione e l’insolubilizzazione delle proteine della lente indotte dall’iperglicemia;

˗        induce l’apoptosi delle cellule endoteliali retiniche umane (HREC) inibendo l’espressione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e la generazione delle specie reattive dell’ossigeno (ROS intracellulari);

˗        modula i fattori antiossidanti e i parametri infiammatori, inclusi TNF-α, IL-1β, VEGF, e NF-kB;

˗        attenua i deficit cognitivi indotti dal diabete e la disfunzione colinergica che coinvolge l’attività dell’acetilcolinesterasi e dei recettori colinergici;

˗        riduce l’espressione di single-minded 2 (Sim2), coinvolto nel danno neuronale indotto da iperglicemia e diminuzione dell’apprendimento e della memoria;

˗        attenua significativamente l’allodinia indotta da diabete e l’iperalgesia in topi e ratti diabetici STZ-indotti.

Nefropatia diabetica

La nefropatia diabetica è una sindrome clinica caratterizzata da albuminuria persistente, progressivo declino della velocità di filtrazione glomerulare ed elevata pressione arteriosa. Attualmente la nefropatia diabetica è la principale causa di malattia cronica del rene e una delle complicanze più significative in termini di morbilità e mortalità per i pazienti con diabete. Esistono molteplici meccanismi con cui la curcumina può migliorare il danno renale:

–         promuove la clearance di creatina e urea;

–         diminuisce i livelli di albuminuria e enzimuria, compresi i livelli di N-acetil-D-glucosaminidasi, lattato deidrogenasi (LDH), aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi e fosfatasi alcalina e acida;

–         ripristina l’integrità renale normalizzando glutatione, SODC, glucosio-6-fosfato deidrogenasi, LDH, aldoso reduttasi, SDH, transaminasi e ATPasi.

Gli studi clinici hanno inoltre confermato l’effetto della curcumina sulla malattia renale allo stadio terminale e hanno dimostrato che la curcumina ha ridotto TGF-β, IL-8 e i livelli di proteine urinarie.

La  malattia vascolare

La vasculopatia diabetica è una complicanza a lungo termine comune nel diabete che  provoca danni ai vasi sanguigni grandi e piccoli in tutto il corpo.

La curcumina sembra essere attiva contro la malattia vascolare diabetica perché:

–         riduce eNOS e iNOS, portando ad un minore danno ossidativo del DNA e delle proteine. Questo effetto è mediato da NF-kB e AP-1 in cuori di ratto diabetico e cellule endoteliali microvascolari stimolate con elevati livelli di glucosio;

–         migliora la disfunzione endoteliale nel diabete indotto, attraverso la sua attività anti-ossidante e l’inibizione di PKC in ratti e topi diabetici STZ indotti;

–         migliora la guarigione delle ferite nei ratti e nelle cavie;

–         stimola una riepitelizzazione più veloce, migliora la neovascolarizzazione, aumenta la migrazione di varie cellule, compresi i miofibroblasti, fibroblasti dermici e macrofagi nel letto della ferita;

–         attenua la disfunzione vascolare indotta dal diabete attraverso l’inibizione dell’attività della cicloossigenasi-2 (COX-2), NF-kB e PKC, e migliorando il rapporto dei prostanoidi prodotti PGI (2)/TXA(2) in ratti STZ;

–         migliora la contrattilità vascolare esagerata riducendo TNF-α e i ROS aortici nell’ ipertensione associata al diabete;

–         ripara e rigenera i tessuti del fegato risviluppando i microvasi epatici nei ratti diabetici;

–         inibisce la formazione di foam-cells nei macrofagi derivati da monociti umani nell’arteriosclerosi diabetica umana;

–         aumenta l’utilizzo del glucosio prevenendo la glicosilazione delle proteine e la perossidazione lipidica in eritrociti esposti ad alte concentrazioni di glucosio.

–         Meriva®, una formulazione complessata di curcumina, ha dimostrato di avere effetti benefici sulla microcircolazione e l’edema nella microangiopatia e retinopatia diabetica.

Altre complicanze associate al diabete

Gli effetti della curcumina si riscontrano anche su altre complicanze associate al diabete. Ad esempio, sarebbe efficace contro le malattie muscolo-scheletriche indotte dal diabete in quanto sopprime il riassorbimento dell’osso stimolato dal diabete riducendo la fosfatasi acida tartrato-resistente e la catepsina K. La capacità della curcumina di aumentare l’assorbimento del glucosio nel muscolo scheletrico è mediata dal miglioramento delle espressioni di GLUT4 e la resistenza all’insulina nel tessuto muscolare.

La curcumina aumenta la funzione erettile nella disfunzione erettile indotta da diabete, aumentando la pressione intracavernosa (ICP), i livelli di cGMP, HO-1, eNOS, NOS neuronale (nNOS), e Nrf2 con riduzioni significative di NF-kB, p38, e iNOS. Inoltre, la curcumina migliora i danni ai testicoli STZ-indotti e la morte apoptotica delle cellule germinali, diminuendo lo stress ossidativo.

Disfunzione pancreatica β-cellulare

La curcumina aumenterebbe la vitalità delle isole pancreatiche, ritarderebbe la produzione di ROS e normalizzerebbe la clearance del glucosio e i livelli di GLUT2 del pancreas nei topi trattati con STZ.

In secondo luogo, la curcumina contribuirebbe al salvataggio delle isole pancreatiche diminuendo l’infiltrazione linfocitaria.

L’inclusione della curcumina nel trapianto di midollo osseo ha aumentato la rigenerazione delle isole pancreatiche e la secrezione di insulina.

Inoltre la curcumina e i suoi analoghi operano una difesa antiossidante e aumentano la secrezione insulinica basale nelle isole pancreatiche umane, migliorando il risultato del trapianto di isole stesse. Tutte le azioni di stimolo della curcumina sulle β-cellule pancreatiche potrebbero contribuire all’ipoglicemia nel diabete.

Attività anti-infiammatoria

L’infiammazione è riconosciuta come uno dei principali fattori che contribuiscono al diabete e può essere migliorata diminuendone le cause alla base. L’effetto benefico della curcumina sul diabete può essere dovuto alla sua capacità di rivitalizzare il sistema immunitario. In effetti, la curcumina:

–         ristabilizza il potenziale transmembrana e la fluidità della membrana irrigidita, limitando il rilascio di fattori pro-infiammatori in presenza di alte concentrazioni di glucosio. Questi effetti sono più evidenti durante le ultime fasi del diabete;

–         sopprime l’attività di linfociti T e B e macrofagi inibendone la proliferazione, la produzione di anticorpi (IgG1 e IgG2a) e la secrezione linfochine (IL-4, IL-1, IL-6, e TNF-α);

–         inibisce IL-6, IL-8, MCP-1, e la secrezione di citochine pro-infiammatorie e di TNF-α in risposta ad alti livelli di glucosio.

In topi ob/ob obesi con obesità indotta dalla dieta ad alto contenuto di grassi e con deficit di leptina, la curcumina migliora i disordini metabolici invertendo molti dei parametri infiammatori, tra cui la riduzione dell’infiltrazione dei macrofagi nel tessuto adiposo bianco, aumento della produzione di adiponectina nel tessuto adiposo e ridotta attività epatica di NF-kB.

Attività antiossidante

Una crescente evidenza dimostra che anche un aumento dei livelli circolanti di ROS è coinvolto nel diabete. L’iperglicemia provoca autossidazione del glucosio, glicazione delle proteine e attivazione del metabolismo dei polioli. Questi cambiamenti accelerano la generazione di ROS e aumentano l’ossidazione chimica dei lipidi, DNA e proteine in vari tessuti. La curcumina svolge effetti antiossidanti attraverso diversi meccanismi già ampiamente accennati.

 

 

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