Invecchiare in salute – Parte II: La geroscienza ed i geroprotettori

Invecchiare nel 2026 non è più inteso come un semplice declino inevitabile, ma come una fase della vita attiva e gestibile, focalizzata sulla “longevità sana” (healthy ageing) piuttosto che sulla sola durata della vita.

Le nuove scoperte scientifiche indicano che l’invecchiamento può essere rallentato e che molti individui migliorano con l’età, spostando in avanti il concetto di vecchiaia.  Ormai si sta consolidando una visione positiva, che definisce gli “anziani” solo dopo i 75 anni, ben oltre la tradizionale soglia dei 65. Si invecchia in modo più lento grazie alle nuove conoscenze sulla “mappa” dell’invecchiamento, che permette di intervenire su infiammazione e metabolismo.

Nel 2026, la ricerca prosegue sui fattori Yamanaka per i primi test umani mirati a invertire l’età biologica.

Considerata la complessità dell’argomento soprattutto per la rapida evolutività della ricerca scientifica, verrà sviluppata

Parte I: L’invecchiamento, da destino inevitabile a processo modificabile

 Parte II: La geroscienza ed i geroprotettori

Parte III: La riprogrammazione epigenetica

Parte II: La geroscienza ed i geroprotettori

La geroscienza

La geroscienza è un campo di ricerca interdisciplinare che studia la relazione tra i meccanismi biologici dell’invecchiamento e le malattie croniche ad esso correlate.

A differenza della medicina tradizionale, che cura le patologie una volta manifestate, la geroscienza punta a rallentare il processo di invecchiamento stesso per prevenire o ritardare l’insorgenza di molteplici malattie contemporaneamente.

Pilastri e obiettivi principali

• Approccio traslazionale: Collega la ricerca di base sull’invecchiamento alla pratica clinica per prevenire le malattie geriatriche in modo unitario e non singolarmente.
• Invecchiamento come fattore di rischio: Si basa sull’idea che l’invecchiamento sia il principale driver per patologie come cancro, malattie cardiovascolari, diabete e demenza.
• Meccanismi cellulari: La ricerca si focalizza su meccanismi come l’instabilità genomica, l’usura e l’accorciamento dei telomeri, alterazioni epigenetiche, perdita di proteostasi, disfunzione mitocondriale, stress ossidativo, infiammazione cronica di basso livello (nota come inflammaging) e senescenza cellulare.
• Età Biologica vs Cronologica: Utilizza strumenti come i “clocks epigenetici” per misurare quanto velocemente il corpo sta effettivamente invecchiando, indipendentemente dalla data di nascita.
• Compressione della morbidità: L’obiettivo non è solo vivere più a lungo (estensione della vita), ma massimizzare gli anni trascorsi in buona salute, riducendo il periodo di fragilità finale.
• Interventi e Farmaci: Studia strategie anti-aging tra cui la restrizione calorica, la rapamicina (che agisce su mTOR) e farmaci senolitici in grado di eliminare le cellule invecchiate.

Cosa sono i Geroprotettori?

Il termine deriva dal greco gero (anzianità) e protector (protezione).

I geroprotettori sono sostanze (naturali o farmacologiche) che:

• rallentano i processi dell’invecchiamento
• mantengono l’equilibrio cellulare (omeostasi)

• agiscono sui cosiddetti “hallmarks of aging”, tra cui l’instabilità genomica, il logoramento dei telomeri e la senescenza cellulare.

Cosa fanno realmente i Geroprotettori

I geroprotettori:

• agiscono su più meccanismi contemporaneamente
• migliorano la capacità di adattamento dell’organismo
• rallentano il deterioramento funzionale

👉 Non sono “pillole miracolose”
👉 Sono modulatori biologici

Le principali classi di Geroprotettori

[Nota: La ricerca per molti agenti è ancora in fase preliminare sugli esseri umani e i dosaggi richiedono attenta supervisione medica per evitare effetti collaterali].

La ricerca attuale suddivide queste molecole in base al loro obiettivo biologico principale:

• Mimetici della Restrizione Calorica (CRM): Sostanze che simulano gli effetti benefici del digiuno senza richiederne la pratica. Agiscono attivando vie metaboliche come AMPK (sensore energetico) e SIRT1 (gene della longevità), e inibendo mTOR (regolatore della crescita) per promuovere l’autofagia (la “pulizia” cellulare).
  • Esempi: Metformina, Resveratrolo, Spermidina.

👉 Ma è difficile da applicare nella vita reale

👉 👉 L’autofagia è un processo biologico fondamentale di “manutenzione ordinaria” della cellula e riciclo cellulare: le cellule scompongono e rimuovono componenti danneggiati o vecchi per mantenersi sane, efficienti e giovani. Il termine deriva dal greco e significa “mangiare se stessi”, indicando la capacità della cellula di degradare parti di sé tramite lisosomi. Questo meccanismo di pulizia interna, essenziale per l’omeostasi, viene stimolato da stress cellulare, carenza di nutrienti e digiuno, e riattivato dai geroprotettori.  Il digiuno intermittente (in particolare il protocollo 16/8) si avvale di tale sistema, come pure alcuni cibi come uva (resveratrolo), mango (spermidina), broccoli e cacao crudo possono supportare questo meccanismo.

I mimetici della restrizione calorica (CRM) sono quindi composti naturali o farmaci in grado di riprodurre gli effetti benefici della riduzione calorica sul metabolismo e la longevità senza necessità di ridurre drasticamente l’apporto calorico. Essi agiscono attivando vie di segnalazione cellulare legate a longevità e stress, come AMPK e sirtuine, inibendo al contempo mTOR. Tra le diverse molecole più studiate, molte delle quali ancora in fase pre-clinica o oggetto di studi clinici, si annoverano:

• Resveratrolo: Polifenolo noto per attivare le sirtuine, presente nell’uva.
• Metformina: Farmaco antidiabetico che attiva l’AMPK.
• Rapamicina: Inibitore di mTOR, correlato all’autofagia e alla longevità.
• Acido Litocolico: Prodotto batterico intestinale con potenziale effetto mimetico del digiuno.
• Mannoeptulosio (MH): Composto studiato per la gestione metabolica.
• Quercetina: Fitocomposto con attività antiossidante e antinfiammatoria.

Questi composti promettono di migliorare la salute, con effetti osservati (principalmente nei modelli animali) di:

• Aumento della sensibilità insulinica e prevenzione del diabete.
• Miglioramento della funzione cardiaca e del profilo lipidico.
• Potenziamento dell’autofagia (rinnovamento cellulare).
• Riduzione dei processi infiammatori e anti-aging.

Sebbene i risultati nei modelli animali siano promettenti, la ricerca sull’uomo è ancora in fase iniziale e la sicurezza a lungo termine di alcuni composti non è ancora nota. L’approccio futuro potrebbe prevedere combinazioni di sostanze per attivare più vie metaboliche contemporaneamente. Ad oggi, uno stile di vita sano rimane la strategia principale per ottenere tali benefici.

• Senolitici: Molecole progettate per eliminare selettivamente le cellule senescenti (cellule “zombie” che non si dividono più ma emettono segnali infiammatori dannosi).
  • Esempi: Quercetina, Dasatinib, Fisetina.

I senolitici sono composti, sia farmaci che molecole naturali, capaci di eliminare selettivamente attraverso l’apoptosi (morte programmata) le cellule senescenti.  Queste  sono cellule che smettono di dividersi a causa di danni o invecchiamento, ma non muoiono, accumulandosi nei tessuti; rilasciano sostanze infiammatorie (SASP, Senescence-Associated Secretory Phenotype) che danneggiano le cellule sane circostanti, contribuendo all’invecchiamento, all’infiammazione cronica e a malattie legate all’età come artrite, diabete e malattie cardiovascolari.

Principali Senolitici (Naturali e Farmacologici)

• Dasatinib: Farmaco chemioterapico usato in combinazione (spesso con la quercetina).
• Quercetina: Flavonoide naturale presente in cipolle, mele, capperi.
• Fisetina: Polifenolo naturale trovato in fragole, cachi, cetrioli, noto per la sua alta efficacia senolitica.
• Piperlongumina & Curcumina: Altri composti naturali identificati con proprietà senolitiche.

Studi su modelli animali hanno dimostrato che l’eliminazione anche solo di un terzo delle cellule senescenti può migliorare la condizione fisica e aumentare la resistenza. Attualmente sono in corso numerosi studi clinici per valutarne l’efficacia sull’uomo, in particolare per malattie come Alzheimer, patologie polmonari croniche e per migliorare la fragilità generale.

Oltre all’integrazione, stili di vita come il digiuno intermittente (che attiva l’autofagia) e l’esercizio fisico intenso sono considerati potenti alleati naturali per contrastare l’accumulo di cellule senescenti.

• Senomorfici: Sostanze che non uccidono le cellule senescenti ma ne “riprogrammano” il comportamento per ridurre la secrezione di molecole infiammatorie (SASP).

I composti senomorfici (o senostatici) sono agenti terapeutici che inibiscono la senescenza cellulare modificando il profilo secretorio delle cellule senescenti (SASP), riducendone l’impatto infiammatorio senza ucciderle. A differenza dei senolitici, che eliminano le cellule invecchiate, i senomorfici ne limitano i danni tessutali, contrastando l’invecchiamento e le malattie croniche: invece di causare l’apoptosi (morte cellulare), essi inibiscono le vie infiammatorie, come quelle legate al fattore nucleare NF-kappaB: mirano a ridurre l’espressione genica associata al fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP), ovvero le molecole pro-infiammatorie rilasciate dalle cellule senescenti.

I composti senomorfici sono utilizzati per contrastare l’invecchiamento, migliorare la rigenerazione tissutale e in ambito cosmetico per ridurre l’invecchiamento cutaneo. Esempi: alcuni peptidi bioattivi (es. OS-01 o Peptide 14) e molecole come la metformina mostrano proprietà senomorfiche.

• Booster di NAD+: Composti che aumentano i livelli di Nicotinammide Adenina Dinucleotide, un coenzima essenziale per la riparazione del DNA e la funzione mitocondriale.
  • Esempi: NMN, NR.

L’NMN (Nicotinammide Mononucleotide) e l’NR (Nicotinammide Riboside) sono potenti geroprotettori, ovvero sostanze in grado di rallentare i processi di invecchiamento biologico. Agiscono principalmente come “booster” del NAD+ (Nicotinammide Adenina Dinucleotide), un coenzima essenziale che cala drasticamente con l’età e la cui carenza è legata a malattie metaboliche e neurodegenerative. Entrambi sono precursori del NAD+, ma presentano alcune distinzioni nel modo in cui vengono elaborati dall’organismo:

• NR (Nicotinammide Riboside): È una forma di vitamina B3 di nuova generazione. Viene convertita in NAD+ attraverso una sequenza di reazioni enzimatiche ed è ampiamente utilizzata per la sua elevata efficacia nell’innalzare i livelli cellulari di questo coenzima.
• NMN (Nicotinammide Mononucleotide): È il precursore diretto del NAD+. Viene assorbito rapidamente e trasformato in NAD+ nei tessuti, mostrandosi particolarmente efficace nel supportare le sirtuine, proteine responsabili della riparazione del DNA e della longevità.

L’integrazione con queste molecole mira a contrastare i “pilastri” dell’invecchiamento, come il declino mitocondriale e la senescenza cellulare.

• Metabolismo energetico: Entrambi favoriscono la produzione di ATP, migliorando i livelli di energia fisica.
• Funzione Muscolare e Cardiovascolare: L’NMN ha dimostrato in studi clinici di poter migliorare la velocità del cammino negli anziani e sostenere la salute del cuore.
• Riparazione cellulare: Supportano la riparazione del DNA danneggiato e riducono lo stress ossidativo.
• Qualità del sonno: Alcuni studi suggeriscono un miglioramento della qualità del sonno negli adulti che assumono NMN.
• Dosaggi e Sicurezza: Sebbene siano generalmente ben tollerati, i dosaggi variano in base all’età e all’obiettivo:
  • Dosaggio NMN: Le dosi comuni variano da 250 mg a 1.200 mg al giorno. Si consiglia spesso l’assunzione al mattino per allinearsi ai ritmi circadiani naturali.
  • Dosaggio NR: Solitamente si attesta intorno ai 300 mg al giorno, sebbene manchino ancora studi definitivi su dosi più elevate a lungo termine.

Effetti Collaterali: Sono rari e lievi, come nausea, mal di testa o disturbi digestivi.

• Precauzioni Importanti: Recentissime ricerche suggeriscono cautela per chi ha tumori attivi, poiché l’aumento di NAD+ potrebbe favorire la crescita cellulare tumorale o proteggere le cellule cancerose dalla chemioterapia.

Stato della Ricerca

Il campo sta vivendo un’accelerazione grazie all’integrazione di nuove tecnologie:

• Intelligenza Artificiale (IA): Viene utilizzata per accelerare la scoperta di nuovi geroprotettori analizzando vasti dataset biologici. Nel 2025, strumenti come PASS GERO e algoritmi di machine learning hanno permesso di identificare molecole che agiscono su più percorsi contemporaneamente, superando il vecchio paradigma “un farmaco, un bersaglio”.

• Biomarcatori di Precisione: Si è passati dalla semplice osservazione della longevità a misurazioni precise dell’età biologica tramite orologi epigenetici e firme digitali di mobilità, rendendo la medicina geroprotettiva più personalizzata.

Geroprotettori Naturali Comuni

Molte di queste sostanze si trovano in alimenti di uso quotidiano o integratori: [1, 2, 3]

• Polifenoli: Curcumina (curcuma), EGCG (tè verde), Antocianine (frutti di bosco).
• Vitamine e Omega-3: La vitamina D, la vitamina C e gli acidi grassi Omega-3 sono considerati pilastri per proteggere i telomeri e ridurre l’infiammazione sistemica.

👉   Il cibo è il primo geroprotettore

Il cervello: priorità assoluta

L’invecchiamento cerebrale è centrale.

I neuroprotettori naturali sono sostanze, alimenti o estratti erboristici che proteggono il cervello dallo stress ossidativo, infiammazione e declino cognitivo. I principali includono Omega-3 (pesce azzurro), polifenoli (frutti di bosco, tè verde, cacao), vitamina D, Ginkgo biloba, Bacopa monnieri, Ashwagandha e Rhodiola rosea. Supportano la plasticità neuronale e la memoria.

Ecco i principali neuroprotettori naturali suddivisi per categoria:

Integratori ed Estratti Erboristici (Nootropi):

• Bacopa Monnieri: Migliora memoria, apprendimento e velocità di elaborazione cognitiva.
• Ginkgo Biloba: Ottimizza il flusso sanguigno cerebrale, favorendo la microcircolazione e la funzione cognitiva.
• Ashwagandha (Withania somnifera): Adattogeno che riduce il cortisolo (ormone dello stress) e protegge i neuroni.
• Rhodiola Rosea: Aumenta la resistenza allo stress fisico e mentale, riducendo l’affaticamento.
• Lion’s Mane (Criniera di Leone): Fungo medicinale noto per supportare la neuroplasticità.
• L-Teanina: Amminoacido del tè verde, promuove la calma vigile e riduce l’ansia.

Nutrienti e Cibi Ricchi di Neuroprotettori:

• Omega-3 (DHA/EPA): Presenti in pesce azzurro, semi di lino e noci. Essenziali per la struttura delle membrane neuronali e la riduzione delle infiammazioni.
• Polifenoli: Antiossidanti presenti in cioccolato fondente (cacao), tè verde e frutti di bosco, proteggono l’ippocampo.
• Vitamine del gruppo B (B1, B6, B12): Cruciali per la sintesi dei neurotrasmettitori e per proteggere le guaine mieliniche.
• Curcumina: Potente antinfiammatorio cerebrale.

Questi composti riducono la neuroinfiammazione e la produzione di radicali liberi, contrastando il declino cognitivo legato all’età e migliorando la performance mentale in condizioni di stress.

La gerontoprotezione per ritardare l’invecchiamento

Abbiamo definito l’invecchiamento un fenomeno biologico complesso caratterizzato dal progressivo declino della resilienza fisiologica, che porta ad una maggiore suscettibilità alle malattie croniche, alla compromissione funzionale e alla mortalità. Questo processo coinvolge effetti molecolari e cellulari interconnessi come l’instabilità genomica, l’accorciamento dei telomeri, la disregolazione epigenetica, la disfunzione mitocondriale, la senescenza cellulare e le vie di rilevamento dei nutrienti alterate, essendo influenzato anche da fattori legati allo stile di vita, alla genetica e all’ambiente. I meccanismi sopra menzionati portano collettivamente a una disfunzione sistemica a livello di tessuti e sistemi di organi.

Con l’avanzare dell’età, aumenta significativamente la probabilità di condizioni croniche, tra cui malattie cardiovascolari, diabete di tipo 2, cancro e disturbi neurodegenerativi. Mentre gli approcci medici convenzionali si concentrano sul trattamento di queste patologie individualmente, spesso si occupano dei sintomi piuttosto che mirare ai complessi fattori biologici alla base dell’invecchiamento stesso. Questa strategia reattiva non riesce ad affrontare simultaneamente i problemi che portano a molte malattie legate all’età.

A differenza delle terapie per singole malattie, i geroprotettori, composti progettati per modulare i percorsi di invecchiamento noti, mirano a estendere la durata della salute (il periodo di vita libero da malattie croniche) e a comprimere la morbilità intervenendo sui meccanismi fondamentali dell’invecchiamento, aumentando così la durata della vita. Il cambiamento concettuale verso la geroprotezione si basa sul riconoscimento dell’invecchiamento come un processo biologico malleabile.

Purtroppo l’eterogeneità dei processi di invecchiamento richiede interventi che agiscano simultaneamente su molteplici vie. Una geroprotezione efficace richiede azioni polifarmacologiche, poiché l’invecchiamento stesso deriva dall’interazione di diversi processi biologici. Sia la necessità di considerare la complessità e l’eterogeneità dell’invecchiamento, sia l’obiettivo di intervenire simultaneamente su diversi processi biologici, rendono la scoperta di potenziali geroprotettori particolarmente impegnativa. Pertanto, sono necessarie stime multiparametriche per cogliere i diversi aspetti dell’invecchiamento.

Tenendo conto della complessità del processo di invecchiamento, l’identificazione e la valutazione dei geroprotettori si basano rigorosamente su metodi computazionali, in particolare per lo screening virtuale e la stima dell’attività multi-target. Gli approcci in silico facilitano la prioritizzazione dei candidati analizzando le strutture chimiche, prevedendo le attività biologiche e modellando le interazioni con i target molecolari correlati all’invecchiamento. Questi strumenti affrontano le sfide poste dalla diversità chimica dei geroprotettori e dalla necessità di un’ottimizzazione multi-obiettivo.

In sintesi, l’identificazione di geroprotettori si basa su metodologie multidisciplinari che combinano la biologia molecolare, la geroscienza e l’intelligenza artificiale. Inizio modulo

Metodologie di Identificazione (Screening) dei genoprotettori

• Approcci In Silico (Computer-based):
  • Virtual Screening e Machine Learning: Analisi di librerie di composti (naturali o sintetici) tramite algoritmi (SVM, KNN, Decision Tree) per prevedere l’attività geroprotettiva basandosi su strutture molecolari note.
  • ANDRU (Aging Network Based Drug Discovery): Strategia basata sull’analisi trascrittomica per identificare sub-network di invecchiamento umano e “invertire” i cambiamenti molecolari associati all’età.
  • Analisi delle firme geniche: Ricerca di profili di espressione genica simili a quelli indotti da agenti geroprotettivi noti.
• Approcci Meccanicistici:
  • Screening focalizzato su vie molecolari note dell’invecchiamento, come l’inibizione di mTOR, l’attivazione delle sirtuine o la rimozione di cellule senescenti (senolitici).

Metodologie di Valutazione (Preclinica e Clinica)

La validazione di un geroprotettore richiede criteri rigorosi, tra cui la riduzione della mortalità e il miglioramento dei biomarcatori biologici.

• Modelli in Vitro (Cellulari):

• • Test di vitalità e senescenza: Saggi MTT o resazurina per misurare la sopravvivenza cellulare e la riduzione dei marcatori di senescenza (es. SA-beta-gal o Senescence-Associated-beta-galactosidase)).
  • Modelli 3D: Uso di sferoidi o organoidi per studiare l’effetto dei composti su tessuti complessi.
• Modelli In Vivo (Organismi Modello):
  • Test su organismi con vita breve (lieviti, C. elegans, Drosophila, topi) per misurare l’aumento del lifespan medio e massimo.
  • Valutazione della healthspan: analisi della funzionalità motoria, cognitiva e metabolica durante l’invecchiamento.
• Biomarcatori di Invecchiamento (Aging Biomarkers):
  • Misurazione di parametri molecolari, cellulari e fisiologici che cambiano con l’età (es. clock epigenetici, lunghezza dei telomeri, profili proteomici).
• Approcci Clinici (Studi sull’Uomo):
  • Studi che prevedono analisi del sangue per la senescenza, biopsie adipose per valutare l’espressione genica e test di funzionalità fisica (compliance e sicurezza).

I geroprotettivi ideali dovrebbero mostrare una bassa tossicità e un’azione polifarmacologica, capace di intervenire su molteplici vie dell’invecchiamento simultaneamente.