Invecchiare in salute – Parte III: La riprogrammazione epigenetica  

Invecchiare nel 2026 non è più inteso come un semplice declino inevitabile, ma come una fase

della vita attiva e gestibile, focalizzata sulla “longevità sana” (healthy ageing) piuttosto che sulla sola durata della vita.

Le nuove scoperte scientifiche indicano che l’invecchiamento può essere rallentato e che molti individui migliorano con l’età, spostando in avanti il concetto di vecchiaia.  Ormai si sta consolidando una visione positiva, che definisce gli “anziani” solo dopo i 75 anni, ben oltre la tradizionale soglia dei 65. Si invecchia in modo più lento grazie alle nuove conoscenze sulla “mappa” dell’invecchiamento, che permette di intervenire su infiammazione e metabolismo.

Nel 2026, la ricerca prosegue sui fattori Yamanaka per i primi test umani mirati a invertire l’età biologica.

Considerata la complessità dell’argomento soprattutto per la rapida evolutività della ricerca scientifica, verrà sviluppata

Parte I: L’invecchiamento, da destino inevitabile a processo modificabile

Parte II: La geroscienza ed i geroprotettori

Parte III: La riprogrammazione epigenetica

Parte III: La riprogrammazione epigenetica (Era – Epigenetic reprogramming of aging)

Studi recenti stanno esplorando la possibilità di modificare l’epigenoma per influenzare l’invecchiamento riprogrammando le cellule umane per ripristinare uno stato più giovane senza alterarne l’identità. Si tratta di un processo attraverso il quale è possibile resettare il programma epigenetico di una cellula per riportarla a uno stato più giovane e funzionale. Utilizzando specifici fattori di riprogrammazione è possibile correggere le alterazioni accumulate nel tempo senza compromettere l’identità della cellula (riprogrammazione cellulare).

Altri studi, invece, operano sull’editing epigenetico, ossia la modifica mirata di specifici siti sul DNA associati all’età per “spegnere” geni che accelerano l’invecchiamento o “accendere” quelli che lo contrastano. A differenza dell’editing genomico tradizionale (es. CRISPR-Cas9), agisce come un interruttore molecolare, aggiungendo o eliminando gruppi chimici per silenziare o attivare geni.  Non tagliando il DNA, riduce i rischi di modifiche permanenti o impreviste nel genoma. È un approccio transiente e altamente programmabile. In sintesi, l’epi-editing agisce “sopra” il DNA per regolare il volume dell’espressione genica, offrendo una nuova frontiera terapeutica “sito-specifica”.

I primi test umani per invertire l’età biologica hanno utilizzato una versione modificata dei fattori Yamanaka (Oct4, Sox2, Klf4 e c-Myc (OSKM) — in grado di riprogrammare le cellule adulte specializzate, riportandole a uno stato embrionale simile alle staminali, noto come cellule staminali pluripotenti indotte (iPS). Scoperti nel 2006, questi fattori agiscono come fattori di trascrizione, ovvero proteine che attivano e disattivano l’espressione genica, riportando la cellula adulta (es. un fibroblasto cutaneo) a una forma primordiale pluripotente.   Questa tecnologia mira a “resettare” l’età cellulare, intervenendo sulla causa dell’invecchiamento e non solo sui sintomi, con focus iniziali su patologie legate all’occhio.

• La Triade OSK (o ER100): A differenza dei quattro fattori originali (Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc), la sperimentazione umana spesso esclude c-Myc, che è associato a rischi oncogeni, per rendere il processo più sicuro.
• Obiettivo: Riprogrammare l’epigenoma delle cellule, facendole “dimenticare” l’età cronologica e riacquistare la funzionalità giovanile.
• Prime Applicazioni: I test iniziali nel 2026 mirano al trattamento di patologie legate all’invecchiamento, in particolare quelle oculari (come il glaucoma), sfruttando la riprogrammazione per ripristinare la visione.

Studi su modelli animali hanno mostrato che la “riprogrammazione parziale” (l’uso controllato di questi fattori) può invertire alcuni marcatori dell’invecchiamento, migliorare la vista e trattare la fragilità, senza causare tumori.

• Meccanismo: Non si tratta di distruggere la cellula, ma di ringiovanirla, riducendo l’usura del “software” cellulare.

Questi approcci, definiti di “cell rewind“, segnano il passaggio dalla medicina riparativa alla medicina rigenerativa, con il potenziale di estendere la fase attiva della vita umana.

Mappa genetica dell’invecchiamento cerebrale

E’ stata pubblicata sulla rivista Cell del 2 aprile 2026 la mappa genetica dell’invecchiamento cerebrale, con 900mila cellule rappresentative di 8 regioni cerebrali e 36 tipologie cellulari differenti. Lo studio è stato condotto sui topi da un team di ricercatori guidato Joseph Ecker e Margarita Behrens del Salk Institute in California. I dati ottenuti dai ricercatori sono stati resi liberamente disponibili per l’intera comunità scientifica, con l’obiettivo di accelerare la ricerca su Alzheimer e Parkinson. Il lavoro chiarisce come l’età rimodelli il cervello a livello molecolare e perché aumenti il rischio di neurodegenerazione.

Gli autori hanno integrato due livelli di regolazione dell’espressione genica: le modifiche epigenetiche del DNA (etichette molecolari che si attaccano alla doppia elica e determinano se un gene viene attivato o silenziato) e la conformazione tridimensionale che assume la cromatina, la forma estremamente compatta del Dna all’interno del nucleo.

I risultati indicano che i cambiamenti epigenetici legati all’età sono più marcati nelle cellule non neuronali e che elementi genetici normalmente silenti diventano più attivi nel cervello che invecchia, portando a potenziali disfunzioni cellulari. Inoltre, lo stesso tipo di cellula può invecchiare in modo diverso a seconda della sua posizione nel cervello.

“Ad esempio – dice Qiurui Zeng, prima autrice della ricerca – le cellule non neuronali nella parte posteriore del cervello mostrano più infiammazione rispetto a quelle nelle parti anteriori. Questi dati sottolineano davvero la variabilità dell’invecchiamento anche all’interno dello stesso tipo di cellula“.

Invecchiamento e variabilità del cervello con l’età

Ognuno invecchia in modo diverso e conoscere il proprio tipo di invecchiamento può fare la differenza.  È scientificamente provato che l’invecchiamento non è un processo uniforme e lineare, ma varia notevolmente da individuo a individuo, influenzato non solo dalla genetica, ma in gran parte dallo stile di vita e dall’ambiente. Conoscere il proprio “tipo” di invecchiamento biologico consente di intervenire in modo mirato, rallentando il declino funzionale e migliorando la qualità della vita.

Invecchiare nel 2026 non è più inteso come un semplice declino inevitabile, ma come una fase della vita attiva e gestibile, focalizzata sulla “longevità sana” (healthy ageing) piuttosto che sulla sola durata della vita. L’obiettivo non è solo vivere a lungo, ma mantenere il vigore fisico e mentale.

Le nuove scoperte scientifiche indicano che l’invecchiamento può essere rallentato e che molti individui migliorano con l’età, spostando in avanti il concetto di vecchiaia.  Si va allora consolidando una visione positiva, che definisce gli “anziani” solo dopo i 75 anni, ben oltre la tradizionale soglia dei 65. Si riconosce che l’invecchiamento biologico avviene attraverso quattro principali “vie” (ageotipi): metabolico, immunitario, epatico e nefrotico, che determinano come il corpo invecchia.

In sintesi, invecchiare nel 2026 significa “crescere meglio”, concentrandosi sulla prevenzione attiva per mantenere alta la qualità della vita.

Ricercatori della Stanford University guidati da Michael Snyder hanno identificato quattro principali percorsi biologici di invecchiamento, chiamati ageotipi, dove alcuni organi mostrano segni del tempo prima di altri:

1. Metabolico: Soggetti con un invecchiamento più rapido del metabolismo, con maggior rischio di diabete e disturbi metabolici.
2. Immunitario: Soggetti il cui sistema immunitario invecchia più velocemente, generando più infiammazione riducendone l’efficienza con il passare del tempo.
3. Epatico (Fegato): Soggetti con un invecchiamento più rapido delle funzioni del fegato.
4. Nefrotico (Reni): Soggetti in cui i reni mostrano un invecchiamento più precoce.

È importante notare che le persone possono invecchiare in base a una combinazione di questi tipi.

Identificare il proprio ageotipo è fondamentale perché permette di concentrare le azioni preventive (dieta, stile di vita) sugli organi o sistemi più vulnerabili. A seconda delle parti del nostro corpo che invecchiano prima, possiamo concentrarci sulle aree più colpite, influenzando così positivamente l’intero organismo e puntare a una maggiore longevità. Ognuno di noi attraversa il processo di invecchiamento in modo unico, caratterizzato da diversi ‘invecchiotipi’ o ageotypes in inglese. Pertanto viene confermato che il processo di invecchiamento è meno lineare di quanto si pensasse in passato, poiché il nostro corpo non invecchia uniformemente: alcuni organi e sistemi mostrano segni di invecchiamento prima e più intensamente di altri, mentre altri rimangono più giovani per un periodo più lungo.

Come spiegato da Snyder, ‘il profilo di ciascun individuo è unico e può rappresentare un mix di diversi invecchiotipi, con uno che prevale sugli altri: ad esempio, un classico invecchiotipo immune con un profilo metabolico ‘giovane’ potrebbe manifestarsi come un anziano magro senza problemi di diabete, ma potrebbe essere più vulnerabile a eventuali infezioni’. Identificare la nostra parte più ‘vecchia’ potrebbe avere implicazioni pratiche: ad esempio, se si è inclini a sviluppare il diabete a causa di un invecchiotipo metabolico, gestire il peso e la resistenza all’insulina, l’ormone necessario per la gestione del glucosio, potrebbe rallentare il processo di invecchiamento e mantenere la salute per un periodo più lungo. In alcuni volontari seguiti da Snyder, modifiche nelle abitudini di vita hanno portato a miglioramenti in certi marcatori metabolici, almeno nel breve periodo.

Nel frattempo, le ricerche per caratterizzare al meglio gli invecchiotipi proseguono, attingendo a una vasta quantità di dati provenienti da progetti come la UK Biobank, che raccoglie informazioni genetiche, mediche e di stile di vita di oltre 500.000 britannici (di età compresa tra 40 e 69 anni al reclutamento), o l’analoga China National GeneBank. I risultati attuali indicano che sarà necessario aggiungere ulteriori invecchiotipi, considerando le specifiche fragilità di organi e sistemi come polmoni, muscoli, cuore e vasi sanguigni. Il quadro si sta quindi complicando, e le indagini per identificare gli invecchiotipi sono difficili; non basta misurare solo glicemia, enzimi epatici o globuli bianchi, ma è richiesta un’analisi complessa a livello genetico, metabolico e molecolare.

Andrea Ungar, presidente della Società Italiana di Gerontologia e Geriatria, sottolinea che ‘il futuro della scienza dell’invecchiamento è nell’epigenetica, ovvero nella comprensione di come scelte e ambiente modifichino l’espressione dei geni e influenzino le diverse traiettorie di organi e tessuti nel tempo. Tuttavia, un approccio riduzionista, focalizzato su singoli sistemi, potrebbe far perdere di vista l’organismo nella sua completezza. Mentre alcuni organi risentono più del tempo rispetto ad altri, per una longevità in salute è fondamentale considerare anche parametri diversi. Ad esempio, non bisogna dimenticare l’importanza della socialità, che, pur non avendo effetti diretti sugli organi o sistemi, mantiene giovani tanto quanto l’esercizio fisico, che conta perfino più della dieta.’

Vantaggi dell’mRna rispetto ai soli fattori di Yamanaka

L’utilizzo dell’mRNA (RNA messaggero) per veicolare i fattori di Yamanaka (OSKM: Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc) offre notevoli vantaggi rispetto ai metodi tradizionali basati sul DNA (come vettori virali o plasmidi) per la riprogrammazione cellulare e il ringiovanimento biologico.

I principali vantaggi includono:

• Maggiore sicurezza (assenza di integrazione genomica): A differenza dei metodi basati sul DNA, l’mRNA non entra nel nucleo e non si integra nel genoma della cellula ospite. Ciò elimina il rischio di mutagenesi inserzionale, ovvero la possibilità che il DNA esogeno danneggi geni vitali o attivi oncogeni, riducendo drasticamente il rischio di tumori.
• Controllo temporale accurato: L’mRNA ha una vita breve e produce proteine solo per un periodo limitato. Questo consente di attivare la riprogrammazione in modo transitorio (riprogrammazione parziale o “Era”), sufficiente a far ringiovanire la cellula senza farle perdere la sua identità funzionale (differenziamento), evitando la formazione di cellule staminali pluripotenti (iPSC) non controllate.
• Alta efficienza di riprogrammazione: L’mRNA viene tradotto direttamente nel citoplasma, garantendo una produzione rapida ed elevata dei fattori di trascrizione, spesso superiore ai metodi tradizionali.
• Azione immediata: Non essendo necessario il passaggio trascrizionale dal DNA all’RNA all’interno del nucleo, l’mRNA agisce più velocemente.
• Ringiovanimento sicuro dei tessuti: La tecnologia basata su mRNA viene studiata per ringiovanire tessuti specifici (come T-cellule, pelle o occhi) in modo sicuro, rendendola un approccio promettente per la medicina rigenerativa e l’immunoterapia del cancro.

In sintesi, l’mRNA permette di ottenere i benefici del ringiovanimento cellulare indotto dai fattori di Yamanaka (inversione dell’età epigenetica) controllando il processo in modo più preciso e sicuro rispetto all’uso dei soli geni (DNA).