L’esposizione nella prima infanzia alla colibactina potrebbe aumentare il rischio di sviluppare il cancro del colon-retto prima dei 50 anni

Nel tentativo di spiegare un mistero della medicina moderna, un team internazionale di ricercatori guidato da Ludmil Alexandrov dell’Università della California di San Diego ha identificato un potenziale microbio responsabile dell’allarmante aumento del cancro del colon-retto a esordio precoce: una tossina batterica chiamata colibactina. I ricercatori sostengono che l’esposizione alla colibactina nella prima infanzia imprime una firma genetica distintiva sul DNA delle cellule del colon, che potrebbe aumentare il rischio di sviluppare il cancro del colon-retto prima dei 50 anni. La colibactina è una tossina prodotta da alcuni ceppi di Escherichia coli che risiedono nel colon e nel retto, ed è in grado di alterare il DNA.

Il nuovo studio, pubblicato su Nature, ha analizzato 981 genomi di cancro del colon-retto di pazienti con malattia a esordio precoce e tardivo in 11 paesi con diversi livelli di rischio di cancro del colon-retto. I risultati mostrano che la colibactina lascia dietro di sé specifici modelli di mutazioni del DNA che erano 3,3 volte più comuni nei casi a esordio precoce (in particolare negli adulti sotto i 40 anni) rispetto a quelli diagnosticati dopo i 70 anni. Questi modelli di mutazione erano inoltre particolarmente diffusi nei paesi con un’alta incidenza di casi a esordio precoce.

Sebbene studi precedenti, inclusi i lavori precedenti del laboratorio di Alexandrov, abbiano identificato mutazioni correlate alla colibactina in circa il 10-15% di tutti i casi di cancro del colon-retto, tali studi si concentravano sui casi a esordio tardivo o non distinguevano tra malattia a esordio precoce e tardivo. Questo recente studio è il primo a dimostrare un sostanziale arricchimento di mutazioni correlate alla colibactina specificamente nei casi a esordio precoce.

Le implicazioni sono sconfortanti. Un tempo considerato una malattia che colpisce gli anziani, il cancro del colon-retto è ora in aumento tra i giovani in almeno 27 paesi. La sua incidenza negli adulti sotto i 50 anni è pressoché raddoppiata ogni decennio negli ultimi 20 anni. Se le tendenze attuali continuano, si prevede che il cancro del colon-retto diventerà la principale causa di morte per cancro tra i giovani adulti entro il 2030.

Finora, le ragioni di questo aumento sono rimaste sconosciute. I giovani adulti a cui viene diagnosticato un tumore del colon-retto spesso non hanno una storia familiare della malattia e presentano pochi fattori di rischio noti come obesità o ipertensione. Ciò ha alimentato speculazioni su potenziali esposizioni ambientali o microbiche nascoste, un aspetto che questo nuovo studio indaga direttamente.

“Quando abbiamo iniziato questo progetto, non avevamo intenzione di concentrarci sul cancro del colon-retto a esordio precoce”, ha affermato Marcos Díaz-Gay, coautore principale dello studio ed ex ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Alexandrov. “Il nostro obiettivo iniziale era esaminare i modelli globali del cancro del colon-retto per capire perché alcuni Paesi abbiano tassi molto più elevati di altri. Ma analizzando attentamente i dati, una delle scoperte più interessanti e sorprendenti è stata la frequenza con cui le mutazioni correlate alla colibactina si presentavano nei casi a esordio precoce”.

Secondo l’analisi del team, gli effetti dannosi della colibactina iniziano precocemente. Analizzando a livello molecolare ogni firma mutazionale identificata in questo studio, i ricercatori dimostrano che le mutazioni associate alla colibactina si manifestano precocemente nello sviluppo del tumore, in linea con studi precedenti che hanno dimostrato che tali mutazioni si verificano entro i primi 10 anni di vita. Lo studio rivela inoltre che le mutazioni correlate alla colibactina rappresentano circa il 15% delle cosiddette mutazioni driver dell’APC – alcune delle prime alterazioni genetiche che promuovono direttamente lo sviluppo del cancro – nel cancro del colon-retto.

“Se un individuo acquisisce una di queste mutazioni driver entro i 10 anni”, ha spiegato Alexandrov, “potrebbe sviluppare il cancro del colon-retto con decenni di anticipo, a 40 anni invece che a 60”.

In altre parole, i batteri che producono colibactina potrebbero colonizzare silenziosamente il colon dei bambini, innescando cambiamenti molecolari nel loro DNA e potenzialmente predisponendo il terreno al cancro del colon-retto molto prima che si manifestino i primi sintomi.

Alexandrov ha avvertito che, nonostante i risultati forniscano un forte supporto a questa ipotesi, sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire un nesso di causalità.

Nel recente studio pubblicato su Nature, il team ha anche scoperto che i tumori del colon-retto provenienti da specifici paesi, in particolare Argentina, Brasile, Colombia, Russia e Thailandia, hanno mostrato un aumento di alcune firme mutazionali. Ciò suggerisce che anche l’esposizione ambientale locale possa contribuire al rischio di cancro.

Díaz-Gay M, Dos Santos W, Moody S, Kazachkova M, Abbasi A, Steele CD, Vangara R, Senkin S, Wang J, Fitzgerald S, Bergstrom EN, Khandekar A, Otlu B, Abedi-Ardekani B, de Carvalho AC, Cattiaux T, Penha RCC, Gaborieau V, Chopard P, Carreira C, Cheema S, Latimer C, Teague JW, Mukeriya A, Zaridze D, Cox R, Albert M, Phouthavongsy L, Gallinger S, Malekzadeh R, Niavarani A, Miladinov M, Erić K, Milosavljevic S, Sangrajrang S, Curado MP, Aguiar S, Reis RM, Reis MT, Romagnolo LG, Guimarães DP, Holcatova I, Kalvach J, Vaccaro CA, Piñero TA, Świątkowska B, Lissowska J, Roszkowska-Purska K, Huertas-Salgado A, Shibata T, Shiba S, Sangkhathat S, Chitapanarux T, Roshandel G, Ashton-Prolla P, Damin DC, de Oliveira FH, Humphreys L, Lawley TD, Perdomo S, Stratton MR, Brennan P, Alexandrov LB. Geographic and age variations in mutational processes in colorectal cancer. Nature. 2025 Apr 23. doi: 10.1038/s41586-025-09025-8. Epub ahead of print. PMID: 40267983.