Spiegato perché alcune persone non rispondono affatto a farmaci simili all’Ozempic.

Una nuova ricerca condotta da ricercatori della Stanford Medicine e da collaboratori internazionali pubblicata su Genome Medicine suggerisce che farmaci ampiamente prescritti oggi per il diabete e la perdita di peso, come Ozempic e Wegovy, potrebbero non essere efficaci per circa il 10% delle persone a causa di specifiche varianti genetiche. Questi individui traggono scarso beneficio da detti farmaci in quanto presentano una condizione enigmatica che è stata definita “resistenza al GLP-1”, in cui il loro corpo produce livelli più elevati dell’ormone bersaglio di questi farmaci, ma non risponde ad essi in modo adeguato.

In questi individui, i livelli dell’ormone GLP-1 (peptide-1 simile al glucagone), che contribuisce a regolare la glicemia, sono effettivamente più alti del normale, ma sembrano essere meno efficaci nello svolgere la loro funzione.

Non è ancora chiaro se queste varianti genetiche influenzino i risultati della perdita di peso ottenuti con farmaci GLP-1 come Ozempic e Wegovy. Questi farmaci vengono generalmente prescritti a dosaggi più elevati per la perdita di peso rispetto al diabete.

Lo studio, pubblicato il 29 marzo su Genome Medicine , si è concentrato su come questi farmaci influenzano la glicemia. Tra gli autori del lavoro Mahesh Umapathysivam, MBBS, DPhil, endocrinologo e ricercatore clinico presso l’Università di Adelaide, in Australia, afferma: “Quando tratto i pazienti nella clinica diabetologica, osservo un’enorme variabilità nella risposta a questi farmaci a base di GLP-1 ed è difficile prevedere tale risposta a livello clinico”, Questo è il primo passo per poter utilizzare il patrimonio genetico di una persona al fine di migliorare il processo decisionale.”

Sebbene questa sia l’indagine più dettagliata finora condotta sulla resistenza al GLP-1, il meccanismo biologico sottostante rimane sconosciuto.

La ricerca si è concentrata su due varianti genetiche specifiche che influenzano un enzima chiamato PAM (peptidil-glicina alfa-amidante monoossigenasi). Questo enzima svolge un ruolo unico nell’attivazione di molti ormoni nell’organismo, tra cui il GLP-1.

Precedenti ricerche avevano già dimostrato che le varianti del gene PAM sono più comuni nelle persone con diabete e possono compromettere il rilascio di insulina dal pancreas. Il team voleva determinare se queste varianti alterassero anche il GLP-1, un ormone prodotto nell’intestino che aiuta a controllare la glicemia dopo i pasti stimolando il rilascio di insulina, rallentando lo svuotamento gastrico e riducendo l’appetito. I farmaci agonisti del recettore del GLP-1 sono progettati per imitare l’azione di questo ormone.

Per condurre l’indagine, i ricercatori hanno studiato adulti con e senza una variante del gene PAM nota come p.S539W. I partecipanti hanno bevuto una soluzione zuccherina e i loro campioni di sangue sono stati analizzati ogni cinque minuti per un periodo di quattro ore. (Sono stati studiati partecipanti non diabetici perché la malattia introduce un maggior numero di variabili confondenti).

Inizialmente il team si aspettava che gli individui con la variante PAM avrebbero avuto livelli di GLP-1 più bassi, probabilmente perché l’ormone sarebbe stato meno stabile senza un’adeguata elaborazione. “Quello che abbiamo effettivamente osservato è stato un aumento dei livelli di GLP-1”, ha affermato Gloyn. “Questo era l’opposto di ciò che ci aspettavamo”.

“Nonostante le persone con la variante PAM avessero livelli circolanti più elevati di GLP-1, non abbiamo riscontrato alcuna evidenza di una maggiore attività biologica. Non riducevano i livelli di glicemia più rapidamente. Era necessaria una maggiore quantità di GLP-1 per ottenere lo stesso effetto biologico, il che significa che erano resistenti al GLP-1.”

Poiché i risultati erano inaspettati, i ricercatori hanno impiegato diversi anni per verificarli attraverso molteplici approcci. “Non riuscivamo a capirlo, ed è per questo che abbiamo esaminato il più possibile diverse ipotesi per capire se si trattasse di un’osservazione realmente fondata”, ha affermato Gloyn.

Hanno collaborato con scienziati di Zurigo che stavano studiando topi privi del gene PAM. Questi animali mostravano segni simili di resistenza al GLP-1, con livelli ormonali elevati che non riuscivano a migliorare il controllo della glicemia.

Uno dei ruoli chiave del GLP-1 è quello di rallentare lo svuotamento gastrico, il che contribuisce a regolare la glicemia e alla perdita di peso. Nei topi privi del gene PAM, il cibo transitava più rapidamente nello stomaco e il trattamento con farmaci a base di GLP-1 non rallentava questo processo.

I ricercatori hanno inoltre riscontrato una ridotta reattività al GLP-1 sia nel pancreas che nell’intestino di questi topi. Tuttavia, il numero di recettori del GLP-1 in questi tessuti è rimasto invariato.

Ulteriori esperimenti condotti con i collaboratori di Copenaghen hanno dimostrato che il difetto PAM non influisce sul modo in cui il GLP-1 si lega al suo recettore o su come vengono trasmessi i segnali. Ciò suggerisce che la resistenza si manifesta in una fase successiva del percorso biologico.

I dati degli studi clinici mostrano una ridotta risposta al farmaco.

Per comprendere in che modo la resistenza al GLP-1 influisca sull’esito del trattamento, il team ha analizzato i dati di diversi studi clinici condotti su persone affette da diabete.

In un’analisi combinata di tre studi con 1.119 partecipanti, gli individui con varianti PAM hanno risposto in modo meno efficace ai farmaci GLP-1 e avevano meno probabilità di raggiungere i livelli target di HbA1c, una misura del controllo glicemico a lungo termine. Dopo sei mesi di trattamento, circa il 25% dei partecipanti senza le varianti ha raggiunto il target di HbA1c raccomandato, rispetto all’11,5% di quelli con la variante p.S539W e al 18,5% di quelli con la variante p.D563G.

È importante sottolineare che queste varianti genetiche non hanno influenzato la risposta dei pazienti ad altri farmaci comunemente utilizzati per il trattamento del diabete, tra cui le sulfoniluree, la metformina e gli inibitori della DPP-4.

Due ulteriori studi clinici finanziati da aziende farmaceutiche non hanno mostrato differenze tra portatori e non portatori, sebbene questi studi abbiano utilizzato farmaci GLP-1 a lunga durata d’azione. Secondo Gloyn, queste formulazioni a lunga durata d’azione potrebbero contribuire a superare la resistenza al GLP-1.

Umapathysivam MM, Araldi E, Hastoy B, Dawed AY, Vatandaslar H, Sengupta S, Kaufmann A, Thomsen S, Hartmann B, Jonsson AE, Kabakci H, Thaman S, Grarup N, Have CT, Færch K, Gjesing AP, Nawaz S, Cheeseman J, Neville MJ, Pedersen O, Walker M, Jennison C, Hattersley AT, Hansen T, Karpe F, Holst JJ, Jones AG, Ristow M, McCarthy MI, Pearson ER, Stoffel M, Gloyn AL. Type 2 Diabetes risk alleles in Peptidyl-glycine Alpha-amidating Monooxygenase influence GLP-1 levels and response to GLP-1 Receptor Agonists. medRxiv [Preprint]. 2023 Apr 12:2023.04.07.23288197. doi: 10.1101/2023.04.07.23288197. Update in: Genome Med. 2026 Mar 29;18(1):40. doi: 10.1186/s13073-026-01630-0. PMID: 37090505; PMCID: PMC10120798.