Eliminare le cellule immunitarie “zombie” potrebbe invertire il decorso della steatosi epatica e, potenzialmente, rallentare l’invecchiamento

Un gruppo anomalo di cellule immunitarie “zombie” che si accumula silenziosamente nei tessuti invecchiati e nel fegato delle persone affette da steatosi epatica. potrebbe essere alla base dell’invecchiamento e della steatosi epatica, inondando i tessuti di infiammazione. I ricercatori dell’UCLA hanno scoperto che queste cellule si accumulano con l’età e con l’ipercolesterolemia, arrivando a costituire la maggior parte delle cellule immunitarie del fegato nei topi anziani. La loro rimozione comporta la drastica riduzione dell’infiammazione e del danno epatico, anche senza modifiche alla dieta.

La ricerca, pubblicata su Nature Aging , si concentra sulla senescenza cellulare, un processo innescato dallo stress in cui le cellule smettono di dividersi ma non muoiono. Queste cellule persistenti, spesso chiamate “cellule zombie”, rimangono attive nei tessuti e rilasciano un flusso costante di segnali infiammatori che possono danneggiare le cellule circostanti.

“Le cellule senescenti sono piuttosto rare, ma immaginatele come un’auto in panne sulla 405”, ha affermato Anthony Covarrubias, autore senior dello studio e membro dell’Eli and Edythe Broad Center for Regenerative Medicine and Stem Cell Research presso l’UCLA. “Anche una sola auto in panne può causare ingorghi per chilometri. Ora immaginate che cinque o dieci di queste si accumulino lentamente. Questo è ciò che queste cellule fanno a un tessuto: anche un piccolo numero provoca danni enormi.”

Per anni, i ricercatori si sono interrogati sulla possibilità che i macrofagi, le cellule immunitarie che pattugliano il corpo e ripuliscono i detriti, potessero effettivamente invecchiare precocemente. Molti credevano di no. Una delle ragioni di questa confusione risiede nel fatto che i macrofagi sani presentano già alcune delle stesse caratteristiche molecolari riscontrabili nelle cellule senescenti, il che rende difficile distinguere tra uno stato normale e uno disfunzionale.

Il team dell’UCLA ha affrontato questo problema identificando una chiara firma molecolare. Hanno scoperto che la combinazione di due proteine, p21 e TREM2, identifica in modo affidabile i macrofagi che sono effettivamente senescenti e non funzionano più correttamente, pur continuando a stimolare l’infiammazione nei tessuti circostanti.

Utilizzando questo marcatore, i ricercatori hanno osservato un cambiamento drastico con l’età. Nei topi giovani, solo circa il 5% dei macrofagi epatici era senescente. Nei topi più anziani, tale percentuale saliva tra il 60 e l’80%, corrispondendo strettamente all’aumento dell’infiammazione epatica cronica osservato con l’invecchiamento.

L’invecchiamento però non è l’unico fattore alla base di questo accumulo. I ricercatori hanno scoperto che l’eccesso di colesterolo può anche indurre i macrofagi in uno stato di senescenza. Quando i macrofagi sani sono stati esposti ad alti livelli di colesterolo LDL in laboratorio, hanno smesso di dividersi, hanno iniziato a rilasciare proteine ​​infiammatorie e hanno mostrato la stessa firma p21-TREM2.

“Fisiologicamente, i macrofagi sono in grado di gestire il metabolismo del colesterolo”, ha affermato Ivan Salladay-Perez, primo autore del nuovo studio. “Ma in condizioni croniche, la situazione diventa patologica. E se si considera la steatosi epatica, causata da un’alimentazione eccessiva e da un eccesso di colesterolo nel sangue, quest’ultimo sembra essere uno dei principali fattori che contribuiscono alla senescenza della popolazione di macrofagi.”

Ciò solleva la più ampia possibilità che le diete ricche di grassi e colesterolo possano accelerare l’invecchiamento biologico promuovendo la senescenza dei macrofagi non solo nel fegato, ma anche in altri organi come il cervello, il cuore e il tessuto adiposo.

Per verificare se la rimozione di queste cellule potesse migliorare la salute, il team ha trattato i topi con ABT-263, un farmaco progettato per eliminare selettivamente le cellule senescenti. Gli effetti sono stati sorprendenti. Nei topi alimentati con una dieta ricca di grassi e colesterolo, le dimensioni del fegato si sono ridotte da circa il 7% del peso corporeo a un più sano 4-5%. Anche il peso corporeo è diminuito di circa il 25%, passando da circa 40 grammi a circa 30 grammi.

I fegati trattati apparivano più piccoli e più sani, con un normale colore rosso, rispetto ai fegati ingrossati e giallastri osservati negli animali non trattati.

I risultati suggeriscono che la sola rimozione dei macrofagi senescenti può produrre importanti miglioramenti metabolici, anche senza modificare la dieta. ”

Per verificare se i risultati fossero applicabili anche agli esseri umani, i ricercatori hanno analizzato un set di dati genomici preesistente derivato da biopsie epatiche umane. Hanno scoperto che la stessa “firma” dei macrofagi senescenti era significativamente più elevata nei fegati malati rispetto a quelli sani. Ciò suggerisce che la senescenza dei macrofagi potrebbe contribuire anche alle malattie epatiche croniche negli esseri umani.

Il problema è particolarmente urgente a Los Angeles, dove si stima che il 30-40% dei residenti sia affetto da steatosi epatica, con tassi ancora più elevati nelle comunità latinoamericane. Le opzioni terapeutiche rimangono limitate e mancano ancora strumenti per la diagnosi precoce.

Sebbene ABT-263 abbia funzionato nei topi, è troppo tossico per un uso diffuso negli esseri umani. Il team di ricerca prevede di individuare composti più sicuri in grado di rimuovere selettivamente i macrofagi senescenti senza effetti collaterali dannosi.

Si sta inoltre indagando se processi simili si verifichino in altre malattie legate all’età. Nel cervello, ad esempio, le microglia, ovvero i macrofagi del sistema nervoso centrale, possono andare incontro a senescenza in patologie come il morbo di Alzheimer, a causa dell’accumulo di grandi quantità di detriti cellulari.

I risultati supportano l’ipotesi geriatrica, secondo la quale un singolo processo di invecchiamento può essere alla base di molteplici malattie. In questo caso, l’accumulo di macrofagi senescenti potrebbe contribuire a patologie che vanno dalla steatosi epatica all’aterosclerosi, all’Alzheimer e al cancro.

Salladay-Perez, I.A., Avila, I., Estrada, L. et al. p21+TREM2+ senescent macrophages fuel inflammaging and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Nat Aging (2026). https://doi.org/10.1038/s43587-026-01101-6