Il microbiota come regolatore epigenetico

Negli ultimi anni è emerso chiaramente che il microbiota intestinale non è solo coinvolto nella digestione, ma è un vero organo metabolico ed epigenetico.

Il microbiota intestinale agisce come un potente regolatore epigenetico, modulando l’espressione genica dell’ospite attraverso metaboliti come gli acidi grassi a catena corta (SCFA), in particolare il butirrato. Queste sostanze influenzano le modificazioni del DNA e degli istoni, influenzando infiammazione, sistema immunitario e metabolismo. Una dieta ricca di fibre ne sostiene l’azione protettiva.

I microrganismi intestinali:

• producono metaboliti bioattivi
• influenzano il sistema immunitario
• regolano l’espressione genica dell’ospite.

Uno dei meccanismi principali è proprio la modulazione della metilazione del DNA e delle modificazioni epigenetiche.

Il microbiota intestinale produce una vasta gamma di molecole bioattive e metaboliti che svolgono funzioni protettive essenziali per la salute umana, agendo sia localmente (nell’intestino) che a livello sistemico. Queste molecole supportano la barriera intestinale, modulano il sistema immunitario, riducono l’infiammazione e contrastano i patogeni.

Ecco le principali molecole protettive prodotte dal microbiota:

1. Acidi Grassi a Catena Corta (SCFA – Short Chain Fatty Acids)

Sono i principali metaboliti benefici prodotti dalla fermentazione delle fibre alimentari da parte dei batteri intestinali (es. Bifidobacterium, Lactobacillus). Agiscono in due modi principali:

1. a) Inibizione delle istone deacetilasi (HDAC)

Questo rende la cromatina più aperta e favorisce:

• espressione di geni antinfiammatori
• protezione cellulare
• riparazione del DNA.

1. b) Interazione con le DNA metiltransferasi

Gli SCFA:

• influenzano l’attività delle DNMT
• modulano la disponibilità dei donatori di gruppi metile
• influenzano:
• linfociti T regolatori (anti-infiammatori)
• macrofagi
• cellule dendritiche.

Effetto:
👉 riduzione della risposta infiammatoria e miglior controllo immunitario.

Questo avviene anche tramite meccanismi epigenetici.

I tre SCFA più importanti sono:

• Butirrato: è il più importante per la salute intestinale e sistemica; è la principale fonte di energia per le cellule epiteliali del colon (colonociti); contribuisce a mantenere integra la barriera intestinale; protegge da ipometilazione globale del DNA; inibisce le istone deacetilasi (HDAC), ha proprietà antinfiammatorie e antitumorali.
• Propionato: Coinvolto nella regolazione del metabolismo del glucosio e dei lipidi, ha effetti benefici sul fegato e sulla sazietà.
• Acetato: Il più abbondante, influisce sul pH intestinale e funge da substrato energetico per altri batteri benefici.

2. Metaboliti del Triptofano

Alcuni batteri intestinali metabolizzano l’aminoacido triptofano in composti come l’indolo e i suoi derivati (acido indol-propionico, acido indol-acetico). Queste molecole agiscono come ligandi per il recettore aril-idrocarburico (AhR), un meccanismo chiave per:

• Mantenere l’omeostasi immunitaria intestinale.
• Rafforzare la barriera intestinale.

3. Vitamine

Il microbiota intestinale produce una piccola ma significativa frazione di vitamine essenziali, in particolare:

• Vitamine del gruppo B (B1, B3, B6, B7, B9 e B12), fondamentali per il metabolismo energetico.
• Vitamina K, essenziale per la coagulazione del sangue e la salute delle ossa.

4. Acidi Biliari Secondari

Il microbiota trasforma gli acidi biliari primari (prodotti dal fegato) in acidi biliari secondari. Questo processo aiuta a regolare il metabolismo dei grassi, riduce l’infiammazione e inibisce la crescita di batteri patogeni.

5. Peptidi Antimicrobici (AMPs) e Batteriocine

I batteri buoni producono sostanze, tra cui le batteriocine, che competono con i patogeni per i nutrienti e lo spazio, inibendo direttamente la colonizzazione da parte di batteri nocivi.

6. Altri Metaboliti Benefici

• Prostaglandina E2: Alcuni microrganismi possono produrre composti che, tramite il sangue, raggiungono siti distanti (come i polmoni) regolando le risposte immunitarie.
• Neurotrasmettitori: Alcuni ceppi batterici producono precursori o molecole simili a serotonina, GABA e dopamina, che comunicano con il sistema nervoso centrale.

Benefici Generali

Queste molecole aiutano a contrastare l’infiammazione cronica di basso grado (tipica dell’invecchiamento), migliorano la risposta immunitaria e proteggono da malattie metaboliche come diabete di tipo 2 e obesità.

Il microbiota intestinale influenza il sistema immunitario educandolo, regolandolo e rafforzandolo. Ospitando circa il 70% delle cellule immunitarie, l’intestino utilizza i batteri commensali per distinguere patogeni da sostanze innocue, producendo metaboliti come gli SCFA (acidi grassi a catena corta) che riducono le infiammazioni e mantengono la barriera intestinale integra.

Ecco i meccanismi principali con cui il microbiota modula il sistema immunitario:

• Educazione e Sviluppo: Fin dalla nascita, i batteri intestinali “insegnano” al sistema immunitario a riconoscere i microrganismi nocivi da quelli benefici, fondamentale per lo sviluppo della tolleranza immunitaria.
• Barriera Fisica e “Resistenza alla Colonizzazione”: I batteri buoni occupano lo spazio intestinale e consumano nutrienti, impedendo ai patogeni di attecchire e proliferare.
• Produzione di Metaboliti: Batteri benefici fermentano le fibre producendo acidi grassi a catena corta (SCFA) come butirrato, propionato e acetato. Queste sostanze nutrono le cellule intestinali, riducono l’infiammazione locale e regolano le risposte immunitarie.
• Modulazione delle cellule immunitarie: Il microbiota stimola la produzione di linfociti T (inclusi i Treg) e citochine, che regolano l’equilibrio tra risposte infiammatorie e anti-infiammatorie, prevenendo reazioni eccessive e malattie autoimmuni.
• Azione a Distanza (Asse Intestino-Polmone): I segnali del microbiota, attraverso il flusso sanguigno e linfatico, influenzano le difese immunitarie in tutto il corpo, inclusi i polmoni, aiutando a contrastare virus influenzali.

Un microbiota in equilibrio (eubiosi) garantisce difese forti, mentre un’alterazione (disbiosi) può aumentare la suscettibilità a infezioni, infiammazioni croniche e malattie.

Il microbiota – repetita iuvant – regola l’espressione genica dell’ospite principalmente tramite la produzione di metaboliti bioattivi, come gli acidi grassi a catena corta (SCFA), che agiscono come segnali molecolari per modificare la struttura della cromatina e l’attività trascrizionale, influenzando metabolismo, immunità e ritmi circadiani.

Ecco i meccanismi principali:

• Produzione di Metaboliti (Segnalazione): I batteri intestinali producono metaboliti (es. butirrato, propionato) che agiscono da segnali, influenzando la trascrizione genica nelle cellule ospiti.
• Modificazioni Epigenetiche: Il microbiota può influenzare i meccanismi epigenetici, come la metilazione del DNA e la modifica degli istoni (es. acetilazione), alterando l’accessibilità dei geni.
• Modulazione di miRNA:Il microbiota è in grado di alterare l’espressione dei microRNA (non-coding RNA).
• Regolazione Immunitaria e Metabolica: Attraverso la segnalazione, i microbi attivano geni responsabili dell’omeostasi intestinale, dello sviluppo del sistema immunitario e dell’assorbimento dei nutrienti.
• Influenza sui Ritmi Circadiani: Alcuni studi suggeriscono che il microbiota intestinale influenzi l’espressione genica legata ai ritmi circadiani metabolici, ad esempio attraverso l’acetilazione degli istoni.
• Produzione di Neurotrasmettitori: Il microbiota è in grado di produrre o modulare neurotrasmettitori, come la serotonina e la dopamina, influenzando l’espressione genica nel cervello viscerale.

In sintesi, i microrganismi del microbiota agiscono come veri e propri regolatori, modificando l’attività del genoma umano.

Microbiota e disponibilità dei donatori di metile

Il processo di metilazione richiede molecole come:

• folati
• vitamina B12
• metionina
• colina
• betaina.

Il microbiota:

• contribuisce alla sintesi di alcune vitamine del gruppo B
• influenza l’assorbimento dei nutrienti metilanti
• regola il metabolismo della S-adenosilmetionina (SAM).

Quando il microbiota è alterato:

👉 la metilazione diventa inefficiente.

Disbiosi, infiammazione e invecchiamento

La disbiosi (squilibrio del microbiota) è associata a:

• riduzione dei batteri produttori di butirrato
• aumento di specie pro-infiammatorie.

Conseguenze:

1) Riduzione degli SCFA

Questo porta a:

• maggiore permeabilità intestinale
• passaggio di endotossine nel sangue
• attivazione del sistema immunitario.

2) Alterazioni epigenetiche

La carenza di SCFA:

• modifica l’attività delle DNMT
• favorisce l’espressione di geni infiammatori.

3) Inflammaging

Il risultato è una infiammazione cronica di basso grado, che accelera:

• aterosclerosi
• diabete
• neurodegenerazione
• fragilità.

Alimentazione e stile di vita modulano la metilazione attraverso il microbiota.

Strategie chiave:

1) Fibre e amido resistente

• legumi
• cereali integrali
• tuberi
• banana verde.

2) Polifenoli

• frutti di bosco
• cacao
• tè verde
• olio extravergine.

3) Alimenti fermentati

• yogurt
• kefir
• verdure fermentate.

4) Attività fisica

Favorisce la diversità del microbiota.

5) Riduzione di:

• zuccheri raffinati
• ultra-processati
• stress cronico.

Concetti chiave  

👉 Il microbiota è uno dei principali “direttori” dell’epigenetica.

Attraverso la produzione di SCFA:

• regola la metilazione del DNA
• modula l’infiammazione
• influenza l’invecchiamento biologico.

Quindi: una dieta ricca di fibre e alimenti naturali aiuta a mantenere attivi i meccanismi epigenetici che proteggono la salute e rallentano l’invecchiamento.