La terapia con semaglutide migliora l’istologia epatica nella MASH

Pazienti adulti con steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) e fibrosi epatica moderata o avanzata hanno mostrato un miglioramento dell’istologia epatica con una dose una volta alla settimana di semaglutide (Wegovy). I risultati preliminari di questo studio randomizzato di fase 3, in doppio cieco (ESSENCE), condotto in 253 siti clinici in 37 Paesi, sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine. Lo studio è stato sostenuto da Novo Nordisk, produttore di Wegovy

Un precedente studio di fase 2 condotto da Loomba et al. aveva suggerito l’efficacia di semaglutide nel ridurre il danno epatico. “Tuttavia, quello studio non ha mostrato un miglioramento della fibrosi epatica, come invece ha fatto questo studio”, ha dichiarato a Medscape Medical News Philip Newsome, professore del Dipartimento di Immunologia e Immunoterapia e professore onorario di Epatologia sperimentale presso l’Università di Birmingham, Inghilterra. “I risultati sono in linea con le aspettative, in quanto l’impatto sulla fibrosi epatica era previsto – ma con qualche incertezza, quindi questo studio è importante a questo proposito”.

Dettagli dello studio

Da maggio 2020 ad aprile 2023, i ricercatori guidati da Newsome e Arun J. Sanyal, dello Stravitz-Sanyal Institute for Liver Disease and Metabolic Health della Virginia Commonwealth University School of Medicine di Richmond, Virginia, hanno randomizzato 1197 pazienti con un’età media di 56 anni. Di questi, il 57% erano donne e il 67,5% erano bianchi. L’indice di massa corporea medio era di 34,6 e il 55,9% aveva il diabete di tipo 2.

Tutti avevano una MASH definita dalla biopsia e uno stadio di fibrosi 2 o 3 secondo la classificazione del Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network e un Nonalcoholic Fatty Liver Disease Activity Score ≥ 4.

I tassi di fibrosi erano del 31,3% per la fibrosi di stadio 2 e del 68,8% per quella di stadio 3. Le diverse aree geografiche comprendevano Asia (25,1%), Europa (25,3%), Nord America (35%), Sud America (7,9%) e altre (6,8%).

In un rapporto 2:1, sono stati assegnati a ricevere semaglutide sottocutaneo una volta alla settimana alla dose di 2,4 mg o placebo per 240 settimane. Un’analisi ad interim pianificata dei primi 800 pazienti è stata effettuata alla settimana 72, con endpoint primari la risoluzione della steatoepatite senza peggioramento della fibrosi epatica e la riduzione della fibrosi epatica senza peggioramento della steatoepatite.

La risoluzione della steatoepatite senza peggioramento della fibrosi si è verificata nel 62,9% dei 534 pazienti del gruppo semaglutide e nel 34,3% dei 266 pazienti del gruppo placebo (differenza stimata, 28,7 punti percentuali; 95% IC, 21,1-36,2, p< .001).

Una riduzione della fibrosi epatica senza peggioramento della steatoepatite è stata registrata nel 36,8% dei pazienti che hanno ricevuto semaglutide e nel 22,4% di quelli che hanno ricevuto placebo (differenza stimata, 14,4 punti percentuali; 95% IC, 7,5-21,3, p< .001).

Tra i risultati secondari, la risoluzione combinata della steatoepatite e la riduzione della fibrosi epatica sono state registrate nel 32,7% del gruppo semaglutide contro il 16,1% del gruppo placebo (differenza stimata, 16,5 punti percentuali; 95% IC, 10,2-22,8; p < .001).

La variazione media del peso corporeo è stata di -10,5% con semaglutide e di -2% con placebo (differenza stimata, -8,5 punti percentuali; 95% IC, da -9,6 a -7,4, p < .001). Le variazioni medie nei punteggi del dolore corporeo non differivano significativamente tra i due bracci.

I benefici istologici del semaglutide sono emersi anche nei miglioramenti di tutti i test non invasivi prespecificati, compresi i livelli di aspartato transaminasi e alanina transaminasi e la rigidità epatica. Le evidenze emergenti hanno suggerito un’associazione tra riduzione della rigidità epatica e beneficio clinico.

Gli eventi avversi gastrointestinali erano più comuni nel gruppo semaglutide.

Commentando lo studio dal punto di vista di un non partecipante, Naga P. Chalasani, professore di gastroenterologia ed epatologia presso l’Indiana University School of Medicine di Indianapolis, ha affermato che i risultati dello studio ESSENCE erano “molto attesi e certamente fanno avanzare il campo degli studi clinici MASH in modo sostanziale”. Inoltre, ha aggiunto, i risultati sono ben allineati con quelli di uno studio di fase 2B sul semaglutide condotto da Newsome e colleghi per quella che allora era definita steatoepatite non alcolica, e sono anche “in linea con quanto si sa sul ruolo positivo delle incretine, ormoni digestivi imitati dai GLP-1 per migliorare la salute del fegato nei pazienti con MASLD e MASH”.

“I risultati di questo studio sono certamente a favore di semaglutide come terapia di base per i pazienti diabetici o obesi con MASH e fibrosi”, ha aggiunto Chalasani. “Oltre l’80% dei pazienti con MASH e fibrosi presenta diabete e/o obesità”.

L’esperto ha aggiunto che è necessario capire meglio come funziona il semaglutide nei pazienti con cirrosi MASH, dato che il piccolo studio precedente non ha avuto successo. “Ma potrebbe essere necessario ripeterlo, poiché lo studio pubblicato era sottopotenziato. I risultati dello studio ESSENCE contribuiranno a chiarire se la semaglutide migliorerà gli esiti clinici oltre a migliorare l’istologia epatica”.

Secondo Newsome, i GLP-1 diventeranno la spina dorsale della terapia nella MASH, data la loro gamma di benefici metabolici ed epatici. Ma restano ancora degli interrogativi. “Ci saranno ulteriori miglioramenti con un trattamento più lungo con semaglutide? Quali test non invasivi dovremmo utilizzare per determinare il successo del trattamento? Quali pazienti beneficeranno di un trattamento combinato?”.

Sanyal AJ, Newsome PN, Kliers I, Østergaard LH, Long MT, Kjær MS, Cali AMG, Bugianesi E, Rinella ME, Roden M, Ratziu V; ESSENCE Study Group. Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis. N Engl J Med. 2025 Apr 30. doi: 10.1056/NEJMoa2413258. Epub ahead of print. PMID: 40305708.