Olpasiran, un piccolo RNA interferente progettato per ridurre la produzione di apolipoproteina(a) – risultati dello studio OCEAN(a)-DOSE

Olpasiran è un farmaco sperimentale che consiste in un siRNA, una molecola di RNA che blocca nell’epatocita l’espressione di un gene necessario per la sintesi della lipoproteina(a) , i cui alti livelli rappresentano un fattore di rischio cardiovascolare.

La lipoproteina(a) (Lp[a]) è al momento il principale trasportatore di fosfolipidi ossidati (OxPL) che rappresentano un potente fattore di infiammazione e aterosclerosi. L’olpasiran, un piccolo RNA interferente, blocca la produzione di Lp(a) inducendo la degradazione dell’RNA messaggero dell’apolipoproteina(a). Gli effetti dell’olpasiran sugli OxPL e sui marcatori sistemici di infiammazione non sono ben descritti.

OCEAN(a)-DOSE è stato uno studio clinico randomizzato di fase 2, internazionale, multicentrico, controllato con placebo, per la determinazione della dose, condotto tra luglio 2020 e novembre 2022. Sono stati inclusi 281 pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica e livelli di Lp(a) superiori a 150 nmol/L. Lo studio ha anche valutato gli effetti dell’olpasiran su OxPL, interleuchina 6 ad alta sensibilità (hs-IL-6) e proteina C-reattiva hs (hs-CRP).

I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere 1 di 4 dosi sottocutanee attive di olpasiran vs placebo: (1) 10 mg, somministrati ogni 12 settimane (Q12W); (2) 75 mg, Q12W; (3) 225 mg, Q12W; o (4) 225 mg, somministrati ogni 24 settimane (Q24W). OxPL su apolipoproteina B (OxPL-apoB), hs-CRP e hs-IL-6 sono stati valutati al basale, alla settimana 36 e alla settimana 48 in 272 pazienti.

Risultati

Tra i 272 partecipanti, l’età mediana (IQR) era di 62 anni (56-69) e 86 partecipanti (31,6%) erano di sesso femminile. La concentrazione mediana basale (IQR) di Lp(a) era di 260,3 nmol/L (198,1-352,4) e la concentrazione mediana (IQR) di OxPL-apoB era di 26,5 nmol/L (19,7-33,9). La variazione percentuale media di OxPL-apoB, aggiustata per placebo, dal basale alla settimana 36 è stata del -51,6% (IC al 95%, da -64,9% a -38,2%) per la dose da 10 mg ogni 12 settimane, del -89,7% (IC al 95%, da -103,0% a -76,4%) per la dose da 75 mg ogni 12 settimane, del -92,3% (IC al 95%, da -105,6% a -78,9%) per la dose da 225 mg ogni 12 settimane e del -93,7% (IC al 95%, da -107,1% a -80,3%) per la dose ogni 24 settimane (P < 0,001 per tutti). Questi effetti si sono mantenuti fino alla settimana 48 (rispettivamente -50,8%, -100,2%, -104,7% e -85,8%; P < 0,001 per tutti).

È stata osservata una forte correlazione tra la riduzione percentuale di Lp(a) e OxPL-apoB nei pazienti trattati con olpasiran (r = 0,79; P < 0,001). Olpasiran non ha avuto un impatto significativo su hs-CRP o hs-IL-6 rispetto al placebo fino alle settimane 36 o 48 (P > 0,05).

Conclusione e rilevanza: nello studio clinico multicentrico randomizzato OCEAN(a)-DOSE, l’olpasiran ha portato a una riduzione significativa e sostenuta di OxPL-apoB ma nessun effetto significativo su hs-CRP o hs-IL-6.

Rosenson RS, López JAG, Gaudet D, Baum SJ, Stout E, Lepor NE, Park JG, Murphy SA, Knusel B, Wang J, Wilmanski T, Wang H, Wu Y, Kassahun H, Sabatine MS, O'Donoghue ML; OCEAN(a)-DOSE Trial Investigators. Olpasiran, Oxidized Phospholipids, and Systemic Inflammatory Biomarkers: Results From the OCEAN(a)-DOSE Trial. JAMA Cardiol. 2025 May 1;10(5):482-486. doi: 10.1001/jamacardio.2024.5433. PMID: 39937508; PMCID: PMC11822594.