Molecole prodotte dai batteri intestinali sembrano influenzare il funzionamento delle vie metaboliche all’interno del fegato e la sensibilità dell’organismo all’insulina

Gli scienziati hanno scoperto che alcune molecole prodotte dai batteri intestinali raggiungono il fegato e contribuiscono a controllare il modo in cui l’organismo utilizza l’energia. Queste molecole cambiano a seconda della dieta, della genetica e dei cambiamenti nel microbioma. Alcune hanno persino migliorato la risposta insulinica nelle cellule epatiche quando testate in laboratorio.

Un progetto di ricerca sostenuto dal FAPESP e condotto presso l’Università di Harvard negli Stati Uniti ha identificato una serie di metaboliti che si spostano dall’intestino al fegato e poi al cuore, dove vengono distribuiti in tutto il corpo. Questi composti circolanti sembrano influenzare il funzionamento delle vie metaboliche all’interno del fegato e la sensibilità dell’organismo all’insulina. I risultati indicano potenziali nuove strategie per il trattamento dell’obesità e del diabete di tipo 2. Lo studio è stato pubblicato su Cell Metabolism

Negli ultimi anni, gli scienziati hanno riconosciuto sempre più che il microbioma intestinale funge da collegamento chiave tra genetica, fattori ambientali e sviluppo di disturbi metabolici. Studi hanno dimostrato che persone e animali con obesità, diabete di tipo 2, intolleranza al glucosio o insulino-resistenza presentano spesso composizioni microbiche intestinali diverse rispetto a quelle di soggetti senza queste patologie.

Ciononostante, i ricercatori faticano ancora a determinare quali specifici batteri o prodotti microbici determinino queste differenze o come interagiscano con i tessuti intestinali. Per approfondire questo aspetto, sono stati esaminati i metaboliti nel sangue di topi con diversa suscettibilità all’obesità e al diabete. I campioni sono stati prelevati dalla vena porta epatica, che trasporta il sangue dall’intestino al fegato, e dal sangue periferico, che viaggia dal fegato al cuore prima di circolare attraverso il corpo.

“Normalmente, gli studi tendono a considerare i metaboliti presenti nel materiale fecale o nel sangue periferico, ma non riflettono accuratamente ciò che raggiunge per primo il tessuto del fegato, che è un importante organo metabolico collegato a diverse malattie”, afferma Vitor Rosetto Muñoz, primo autore dello studio.

Nei topi sani, il team ha rilevato 111 metaboliti arricchiti nella vena porta epatica e 74 nel sangue periferico. Quando i topi geneticamente predisposti all’obesità e al diabete di tipo 2 sono stati alimentati con una dieta iperlipidemica (ricca di grassi), il numero di metaboliti arricchiti nella vena porta epatica è sceso da 111 a 48. Questa scoperta indica che fattori ambientali, come la dieta, possono influenzare fortemente la distribuzione di questi composti.

Anche i profili metabolici in questi topi suscettibili differivano da quelli osservati in un ceppo di topi naturalmente resistenti alla sindrome metabolica. Questo contrasto suggerisce che il background genetico giochi un ruolo centrale nel determinare quali metaboliti compaiono nella vena porta epatica.

“Questo dimostra che sia l’ambiente che la genetica dell’ospite possono interagire in modi complessi con il microbioma intestinale. Come risultato di queste interazioni, diverse combinazioni di metaboliti possono essere inviate al fegato e successivamente alla circolazione periferica. È probabile che questi metaboliti svolgano un ruolo importante nella mediazione delle condizioni che portano a obesità, diabete e sindrome metabolica”, afferma Muñoz.

Per identificare quali batteri e sottoprodotti microbici contribuiscano a questi modelli metabolici, i ricercatori hanno trattato topi predisposti all’obesità e al diabete con un antibiotico progettato per colpire specifici microrganismi intestinali. Come previsto, il trattamento ha alterato il microbioma e modificato l’equilibrio dei metaboliti sia nel sangue periferico che nella vena porta epatica.

Uno dei risultati è stato un aumento di metaboliti come il mesaconato, che partecipa al ciclo di Krebs, un percorso fondamentale per la produzione di energia nelle cellule.

Grazie a questa intuizione, gli scienziati hanno esposto gli epatociti (cellule epatiche) al mesaconato e ai suoi isomeri, composti chimici con la stessa formula molecolare ma strutture diverse. I trattamenti hanno migliorato la segnalazione dell’insulina e regolato i geni coinvolti nell’accumulo di grasso epatico (lipogenesi) e nell’ossidazione degli acidi grassi, entrambi processi cruciali per il mantenimento della salute metabolica.

“I metaboliti presenti nel sangue di questi due siti svolgono quindi un ruolo importante nel mediare gli effetti del microbioma sul metabolismo epatico e sulla patogenesi della resistenza all’insulina nel diabete di tipo 2, che è correlata a una dieta ricca di grassi”, afferma Muñoz.

Gli scienziati ora mirano a caratterizzare ciascun metabolita in modo più dettagliato e a determinare come vengono prodotti. Questa comprensione più approfondita dell’influenza microbica sul metabolismo potrebbe portare all’identificazione di molecole che potrebbero rappresentare nuove opzioni terapeutiche per le malattie metaboliche.

Muñoz VR, Moreau F, Soto M, Watanabe Y, Pham LD, Zhong J, Zimmerman S, Brandao BB, Girdhar K, Avila J, Pan H, Dreyfuss JM, Mi MY, Gerszten RE, Altindis E, Kostic A, Clish CB, Kahn CR. Portal vein-enriched metabolites as intermediate regulators of the gut microbiome in insulin resistance. Cell Metab. 2025 Oct 7;37(10):2048-2065.e6. doi: 10.1016/j.cmet.2025.08.005. Epub 2025 Sep 5. PMID: 40914155; PMCID: PMC12529558.