L’infiammazione del colon in condizioni di obesità è collegata alla proliferazione delle cellule β pancreatiche

ERK (“Extracellular Signal-regulated Kinase”) è una proteina che fa parte della famiglia delle MAP chinasi; si tratta di proteine che giocano un ruolo cruciale nella regolazione della segnalazione cellulare e nella trasmissione di segnali dalle membrane cellulari al nucleo. ERK è coinvolta in processi come la proliferazione cellulare, la differenziazione, la sopravvivenza e la morte cellulare.

I ricercatori della Facoltà di Medicina dell’Università di Tohoku avevano precedentemente riportato che l’attivazione epatica di ERK, stimola il sistema di relè neuronale, costituito da nervi splancnici afferenti dal fegato e nervi vagali efferenti al pancreas, inducendo una proliferazione adattativa delle cellule β durante lo sviluppo dell’obesità.

L’insulina è un ormone prodotto dalle cellule β del pancreas. Si può pensare all’insulina come a una chiave che apre le cellule e permette al glucosio di entrare dal sangue, in modo che possa essere utilizzato come energia. Tuttavia, gli individui obesi possono sviluppare resistenza all’insulina, che induce il pancreas a secernere più insulina per cercare di tenere il passo. Ciò avviene attraverso un sistema di segnalazione neuronale inter-organo che ha origine nella via epatica ERK.

Nel presente studio, pubblicato su JCI Insight l’8 maggio 2025, gli stessi ricercatori hanno ipotizzato che l’infiammazione del colon in condizioni di obesità sia collegata alla proliferazione delle cellule β pancreatiche attraverso questo meccanismo inter-organo fegato-pancreas. In primo luogo, per indurre l’infiammazione del colon indipendentemente dallo sviluppo dell’obesità, hanno somministrato DSS. La somministrazione di DSS (dextran sodium sulfate) ha indotto un’infiammazione del colon accompagnata da una rottura della barriera intestinale nel colon, ovvero ha prodotto il cosiddetto intestino permeabile. In queste condizioni, la via epatica di ERK è stata attivata e, cosa interessante, le cellule β pancreatiche hanno mostrato proliferazione con sovra-regolazione di FoxM1 intracellulare, aumentando così la massa delle cellule β. Inoltre, il blocco dell’attivazione epatica di ERK, l’inibizione farmacologica dei nervi splancnici afferenti o la dissezione chirurgica del nervo vago hanno inibito la proliferazione delle cellule β, indicando che la proliferazione delle cellule β innescata dal trattamento con DSS viene trasmessa attraverso un meccanismo inter-organo fegato-pancreas simile a quello che porta alla proliferazione adattativa delle cellule β durante lo sviluppo dell’obesità. Anche l’alimentazione a dieta ricca ha alterato la barriera intestinale del colon. È importante sottolineare che il blocco della formazione di sindrome dell’intestino permeabile mediante trattamento con anticorpi anti-LPAM1 ha soppresso l’attivazione della via epatica di ERK e la proliferazione delle cellule β sia nei topi DSS che in quelli a dieta ricca. Nel complesso, questi risultati indicano che l’infiammazione del colon accompagnata dalla formazione di sindrome dell’intestino permeabile è sufficiente e necessaria per promuovere la proliferazione adattativa delle cellule β.

Data la stretta correlazione tra obesità e insorgenza del diabete, una comprensione approfondita di questa via potrebbe aiutare a sviluppare nuovi modi per trattare o prevenire questa condizione.

I ricercatori hanno condotto una serie di esperimenti approfonditi per determinare se l’infiammazione del colon dovuta all’obesità potesse influire sulla via epatica ERK. In primo luogo, il gruppo di ricerca ha analizzato topi non obesi a cui era stato somministrato un farmaco per indurre infiammazione nel colon. Di conseguenza, hanno scoperto che il semplice fatto di indurre infiammazione nel colon attiva la via epatica ERK, stimola la via di ritrasmissione neuronale e aumenta il numero di cellule β anche nei topi non obesi. Successivamente, analizzando il colon di topi in cui l’obesità era stata indotta da una dieta ipercalorica, si è scoperto che in questi topi obesi si era verificata infiammazione del colon, insieme all’attivazione della via epatica ERK e all’aumento delle cellule β.

“Una scoperta entusiasmante è stata quando abbiamo provato a trattare i topi obesi con infiammazione del colon riducendone l’infiammazione: in realtà, abbiamo bloccato l’attivazione della via di segnalazione ERK nel fegato”, spiega Imai. “Nonostante il topo fosse ancora obeso, intervenire sull’infiammazione del colon era esattamente ciò che serviva per alterare la via di segnalazione ERK.”

Questa ricerca svela un anello mancante in questo percorso, determinando che il fegato rileva lo stato di obesità attraverso l’infiammazione del colon, e che quest’ultima funge da primo innesco della proliferazione delle cellule β durante lo sviluppo dell’obesità. Questi risultati porteranno a progressi nella comprensione del meccanismo alla base della proliferazione delle cellule β, al fine di mantenere normali livelli di glicemia. Inoltre, si prevede che questa ricerca possa contribuire allo sviluppo di trattamenti e metodi di prevenzione per il diabete.

Kubo H, Imai J, Izumi T, Kohata M, Kawana Y, Endo A, Sugawara H, Seike J, Horiuchi T, Komamura H, Sato T, Hosaka S, Asai Y, Kodama S, Takahashi K, Kaneko K, Katagiri H. Colonic inflammation triggers β cell proliferation during obesity development via a liver-to-pancreas interorgan mechanism. JCI Insight. 2025 May 8;10(9):e183864. doi: 10.1172/jci.insight.183864. PMID: 40337860.