Le diete ricche di grassi possono aprire la strada al cancro al fegato

Una dieta ricca di grassi non si limita a sovraccaricare il fegato. Una nuova ricerca del MIT dimostra che l’esposizione prolungata a cibi grassi può spingere le cellule epatiche in una modalità di sopravvivenza che aumenta silenziosamente il rischio di cancro. Di fronte a uno stress metabolico continuo, queste cellule abbandonano le loro normali funzioni e tornano a uno stato più primitivo che le aiuta a resistere a condizioni difficili. Col tempo, questo cambiamento rende il fegato meno funzionale e molto più vulnerabile alla formazione di tumori, contribuendo a spiegare perché la steatosi epatica spesso precede il cancro al fegato.

Le diete ricche di grassi a lungo termine possono riprogrammare le cellule epatiche, costringendole a uno stato di sopravvivenza simile a quello delle cellule staminali, che aumenta il rischio di cancro. Ciò che aiuta queste cellule a resistere allo stress può anche dare un vantaggio decisivo ai tumori.

Una dieta ricca di grassi è uno dei maggiori fattori che contribuiscono al rischio di cancro al fegato. Una nuova ricerca del MIT fa luce sulle cause di questo fenomeno, dimostrando che le diete ricche di grassi possono alterare radicalmente le cellule epatiche, aumentando la probabilità di sviluppare il cancro.

I ricercatori hanno scoperto che quando il fegato è ripetutamente esposto a una dieta ricca di grassi, le cellule epatiche mature, chiamate epatociti, subiscono un cambiamento radicale. Invece di rimanere completamente specializzate, queste cellule passano a uno stato più primitivo, simile a quello delle cellule staminali. Questa trasformazione consente loro di resistere meglio allo stress causato dall’eccesso di grassi, ma nel tempo aumenta anche la loro vulnerabilità a sviluppare tumori.

Il team ha anche identificato diversi fattori di trascrizione che sembrano regolare questo cambiamento cellulare. Questi fattori potrebbero in futuro fungere da bersagli per farmaci progettati per ridurre il rischio di formazione di tumori in soggetti particolarmente vulnerabili.

Shalek, Ömer Yilmaz, professore associato di biologia al MIT e membro del Koch Institute, e Wolfram Goessling, co-direttore del programma Harvard-MIT in scienze della salute e tecnologia, sono gli autori principali dello studio, pubblicato il 22 dicembre su Cell .

Come le diete grasse innescano la reversione delle cellule epatiche

Le diete ricche di grassi possono causare infiammazione e accumulo di grasso nel fegato, portando a una condizione nota come epatopatia steatosica. Questa patologia può anche derivare da fattori di stress metabolici a lungo termine, come l’eccessivo consumo di alcol, e può progredire fino a cirrosi, insufficienza epatica e, in ultima analisi, cancro.

In questo studio, i ricercatori si sono prefissati di comprendere come le cellule epatiche rispondono a livello molecolare quando esposte a una dieta ricca di grassi, concentrandosi su quali geni diventano più o meno attivi con il persistere dello stress.

Per studiare questo processo, il team ha nutrito i topi con una dieta ricca di grassi e ha utilizzato il sequenziamento dell’RNA a singola cellula per analizzare le cellule epatiche nelle fasi chiave dello sviluppo della malattia. Questo approccio ha permesso loro di seguire i cambiamenti nell’attività genica man mano che gli animali progredivano dall’infiammazione epatica alla cicatrizzazione dei tessuti e infine al cancro.

Fin dall’inizio, gli epatociti hanno iniziato ad attivare geni che aiutano le cellule a sopravvivere in condizioni difficili. Tra questi, geni che riducono la probabilità di morte cellulare programmata e promuovono la crescita cellulare continua. Allo stesso tempo, i geni essenziali per la normale funzionalità epatica, compresi quelli coinvolti nel metabolismo e nella secrezione proteica, sono stati gradualmente disattivati.

“Sembra davvero un compromesso, dare priorità a ciò che è bene per la singola cellula per rimanere in vita in un ambiente stressante, a scapito di ciò che dovrebbe fare il tessuto collettivo”, afferma Tzouanas, tra gli autori dello studio.

Alcuni di questi cambiamenti genetici si sono verificati rapidamente, mentre altri si sono sviluppati più lentamente. Il declino della produzione di enzimi metabolici, ad esempio, si è sviluppato in un periodo più lungo. Alla fine dello studio, quasi tutti i topi alimentati con una dieta ricca di grassi avevano sviluppato un cancro al fegato.

Perché le cellule epatiche immature alimentano lo sviluppo del cancro

I ricercatori hanno scoperto che quando le cellule epatiche si trovano in uno stato meno maturo, hanno maggiori probabilità di diventare cancerose se in seguito si verifica una mutazione dannosa.

“Queste cellule hanno già attivato gli stessi geni di cui avranno bisogno per diventare cancerose. Hanno già abbandonato l’identità matura che altrimenti ne rallenterebbe la capacità di proliferare”, afferma Tzouanas. “Una volta che una cellula rileva la mutazione sbagliata, allora è davvero pronta a dare il via alla sua corsa e ha già acquisito un vantaggio su alcuni di quei tratti distintivi del cancro”.

Lo studio ha anche evidenziato diversi geni che sembrano coordinare il ritorno a uno stato cellulare immaturo. Nel corso della ricerca, un farmaco che agisce su uno di questi geni (il recettore dell’ormone tiroideo) ha ricevuto l’approvazione per il trattamento di una grave forma di steatosi epatica nota come fibrosi MASH. Inoltre, un farmaco che attiva un altro enzima identificato nello studio (HMGCS2) è attualmente in fase di sperimentazione clinica per la steatosi epatica.

Un altro bersaglio promettente scoperto dalla ricerca è un fattore di trascrizione chiamato SOX4. Questo fattore è solitamente attivo durante lo sviluppo fetale e in un numero limitato di tessuti adulti (tranne il fegato), il che rende la sua attivazione nelle cellule epatiche particolarmente degna di nota.

Prove dalle malattie del fegato umano

Dopo aver identificato questi cambiamenti cellulari nei topi, i ricercatori hanno esaminato se modelli simili si verificano anche nelle persone con malattie epatiche. Hanno analizzato campioni di tessuto epatico di pazienti in diverse fasi della malattia, compresi individui che non avevano ancora sviluppato il cancro.

I risultati rispecchiavano fedelmente quanto osservato nei topi. Nel tempo, i geni necessari per la normale funzionalità epatica sono diminuiti, mentre i geni legati allo stato immaturo delle cellule sono aumentati. I ricercatori hanno anche scoperto che questi modelli di espressione genica potrebbero essere utilizzati per predire la sopravvivenza dei pazienti.

“I pazienti che presentavano un’espressione più elevata di questi geni pro-sopravvivenza cellulare, attivati ​​da una dieta ricca di grassi, sopravvivevano meno a lungo dopo lo sviluppo del tumore”, afferma Tzouanas. “E se un paziente presenta un’espressione inferiore di geni che supportano le funzioni normalmente svolte dal fegato, sopravvive anche meno a lungo”.

Mentre i topi sviluppano il cancro in circa un anno, i ricercatori stimano che lo stesso processo negli esseri umani si svolga probabilmente in un periodo molto più lungo, potenzialmente intorno ai 20 anni. La tempistica esatta può variare a seconda della dieta e di altri fattori di rischio, tra cui l’uso di alcol e le infezioni virali, che possono anch’essi spingere le cellule epatiche verso uno stato immaturo.

I danni causati dalla dieta possono essere invertiti?

Il team di ricerca intende ora verificare se i cambiamenti cellulari causati da diete ricche di grassi possano essere annullati. Studi futuri verificheranno se il ritorno a una dieta più sana o l’uso di farmaci dimagranti come gli agonisti del GLP-1 possano ripristinare il normale comportamento delle cellule epatiche. Il loro obiettivo è anche quello di approfondire ulteriormente la possibilità che i fattori di trascrizione identificati nello studio possano fungere da bersagli farmacologici efficaci per impedire che il tessuto epatico danneggiato si trasformi in cancro.

“Ora disponiamo di tutti questi nuovi obiettivi molecolari e di una migliore comprensione di ciò che sta alla base della biologia, il che potrebbe fornirci nuove prospettive per migliorare i risultati per i pazienti”, afferma Shalek.

Tzouanas CN, Shay JES, Sherman MS, Rubin AJ, Mead BE, Dao TT, Tao J, Lehrich BM, Eng G, Patterson-Fortin J, Butzlaff T, Mana MD, Kolb KE, Walesky C, Pepe-Mooney BJ, Smith CJ, Prakadan SM, Ramseier ML, Tong YE, Joung J, Chi F, McMahon-Skates T, Winston CL, Jeong WJ, Aney KJ, Chen E, Nissim S, Zhang F, Deshpande V, Monga SP, Lauer GM, Goessling W, Yilmaz ÖH, Shalek AK. Hepatic adaptation to chronic metabolic stress primes tumorigenesis. Cell. 2025 Dec 22:S0092-8674(25)01366-2. doi: 10.1016/j.cell.2025.11.031. Epub ahead of print. PMID: 41435820.