La semaglutide migliorerebbe la steatoepatite metabolica (studio di fase 2)

Uno studio finanziato dall’azienda Novo Nordisk e pubblicato sulla prestigiosa rivista New England Journal of Medicine suggerisce che la somministrazione settimanale di 2,4 mg della semaglutide sarebbe in grado di indurre una risoluzione significativa della steatoepatite nel 62,9% dei pazienti trattati rispetto al 34,3% del gruppo placebo, con una riduzione della fibrosi epatica nel 36,8% dei casi contro il 22,4% del placebo. Lo studio di fase 3 ha anche evidenziato una riduzione media del peso corporeo del 10,5% nel gruppo semaglutide rispetto al 2% nel gruppo placebo.

Contesto

La steatoepatite associata a disfunzione metabolica (metabolic dysfunction–associated steatohepatitis, MASH), precedentemente chiamata steatoepatite non alcolica, è una forma grave di malattia epatica associata a disfunzione metabolica, caratterizzata da steatosi, danno epatocitario e infiammazione. La steatoepatite promuove la fibrosi epatica, la progressione verso la cirrosi e il carcinoma epatocellulare, con la fibrosi avanzata (stadio 3 o superiore) che aumenta significativamente la mortalità epatica e per tutte le cause.

La semaglutide, un agonista del recettore del peptide-1 simile al glucagone, è approvata per il trattamento del diabete di tipo 2 e del sovrappeso o obesità, con miglioramenti documentati negli esiti cardiovascolari e renali in queste popolazioni.

Attualmente, solo il resmetirom ha l’approvazione accelerata dalla FDA per il trattamento della MASH con fibrosi epatica di stadio 2 o 3, con studi in corso per stabilire i benefici clinici per l’approvazione completa.

Data l’elevata incidenza di eventi avversi epatici e malattie cardiovascolari nei pazienti con MASH, i trattamenti dovrebbero idealmente affrontare entrambe le condizioni.

Lo studio

Un totale di 1.197 pazienti con MASH confermata da biopsia e fibrosi di stadio 2 o 3 sono stati randomizzati in rapporto 2:1 per ricevere 2,4 mg di semaglutide sottocutanea settimanale o placebo per 240 settimane.

L’analisi ad interim pianificata a 72 settimane ha coinvolto i primi 800 pazienti, con 534 nel gruppo semaglutide e 266 nel gruppo placebo, valutando gli endpoint primari di risoluzione della steatoepatite senza peggioramento della fibrosi e riduzione della fibrosi senza peggioramento della steatoepatite.

La dose di semaglutide è stata aumentata gradualmente ogni 4 settimane da 0,25 mg a 0,5 mg, 1,0 mg, 1,7 mg, fino alla dose target di 2,4 mg dopo 16 settimane di incremento della dose.

La risoluzione della steatoepatite senza peggioramento della fibrosi è stata osservata nel 62,9% dei pazienti nel gruppo semaglutide rispetto al 34,3% nel gruppo placebo (differenza stimata, 28,7 punti percentuali; 95% IC, 21,1-36,2; p <0.001). Questi dati indicano che la semaglutide è più efficace nel migliorare la condizione infiammatoria del fegato senza causare un peggioramento della fibrosi epatica.

Una riduzione della fibrosi epatica senza peggioramento della steatoepatite è stata riportata nel 36,8% dei pazienti nel gruppo semaglutide rispetto al 22,4% nel gruppo placebo (differenza stimata, 14,4 punti percentuali; 95% IC, 7,5-21,3; p <0.001). Questo risultato evidenzia che la semaglutide non solo migliora la fibrosi epatica, ma lo fa senza aggravare l’infiammazione del fegato, un aspetto fondamentale per prevenire complicazioni come la cirrosi.

La risoluzione combinata della steatoepatite e riduzione della fibrosi è stata osservata nel 32,7% dei pazienti nel gruppo semaglutide rispetto al 16,1% nel gruppo placebo (differenza stimata, 16,5 punti percentuali; 95% IC, 10,2-22,8; p <0.001). La semaglutide è stata quindi in grado di affrontare simultaneamente i due aspetti chiave della malattia, migliorando sia l’infiammazione che la fibrosi epatica.

Gli eventi avversi gastrointestinali sono stati più comuni nel gruppo semaglutide, con l’88,0% dei pazienti che ha mantenuto la dose target di 2,4 mg fino alla settimana 72. Gli effetti collaterali più frequenti includevano nausea, diarrea, costipazione e vomito. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti è riuscita a tollerare il trattamento.

“Sulla base dei dati incoraggianti dello studio di fase 2, il nostro studio attuale mostra miglioramenti in due aree dell’attività della malattia: la steatoepatite e lo stadio della fibrosi […]. La dimostrazione della regressione della fibrosi in questo studio, ma non nel precedente studio di fase 2, potrebbe essere dovuta alle differenze nel disegno dello studio, inclusi la dimensione del campione, la selezione dei pazienti, la valutazione patologica e i regimi di dosaggio del semaglutide”, hanno scritto gli autori dello studio.

Lo studio presenta taluni limiti tra cui il numero ridotto di pazienti di razza nera, la mancanza di dati sui biomarcatori del consumo di alcol, l’assenza di informazioni sui polimorfismi genetici come determinante della risposta terapeutica, e la mancanza di dati sui cambiamenti nella composizione corporea durante la terapia. Inoltre, dato il numero limitato di pazienti magri, non è possibile trarre conclusioni definitive sui benefici in questa popolazione specifica.

Sanyal AJ, Newsome PN, Kliers I, Østergaard LH, Long MT, Kjær MS, Cali AMG, Bugianesi E, Rinella ME, Roden M, Ratziu V; ESSENCE Study Group. Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis. N Engl J Med. 2025 Apr 30. doi: 10.1056/NEJMoa2413258. Epub ahead of print. PMID: 40305708.