La dieta e il microbioma possono influenzare il comportamento dei farmaci antitumorali nell’organismo

Uno studio di ricercatori del Ludwig Cancer Research guidati da Asael Roichman e dal direttore della filiale Joshua Rabinowitz di Ludwig Princeton, pubblicato sulla rivista Cell, ha scoperto un sorprendente legame tra dieta, microbi intestinali ed efficacia della terapia contro il cancro. Lo studio potrebbe aiutare a spiegare perché i farmaci noti come inibitori della PI3 chinasi (PI3K), che interrompono un percorso di segnalazione biochimica attivato in modo anomalo che stimola la proliferazione delle cellule tumorali, non hanno portato a un controllo del cancro costante e duraturo nei pazienti con tumori solidi.

“Molti farmaci antitumorali non funzionano allo stesso modo per tutti i pazienti, e una possibilità emergente è che la dieta giochi un ruolo in questa variabilità”, ha affermato Rabinowitz, autore principale dello studio. “In questo studio abbiamo scoperto che la dieta può effettivamente alterare gli esiti del trattamento del cancro nei modelli preclinici, e può farlo in modo inaspettato, indipendente dai suoi effetti nutrizionali immediati. A quanto pare, alcune piccole molecole presenti negli alimenti di origine vegetale vengono trasformate nei topi dai batteri intestinali commensali in composti che attivano il fegato per eliminare più rapidamente gli inibitori di PI3K, riducendo l’efficacia del farmaco. I nostri risultati potrebbero essere rilevanti per diverse classi di farmaci utilizzati per il trattamento del cancro e di altre malattie”.

Il laboratorio di Rabinowitz e altri hanno dimostrato che le diete chetogeniche migliorano significativamente la risposta ai farmaci antitumorali in modelli murini preclinici di cancro. Tali diete sono ricche di grassi e molto povere di carboidrati come amido e zucchero, e si pensava che il loro miglioramento delle risposte terapeutiche fosse legato alla loro tendenza ad abbassare i livelli di insulina e glicemia. I ricercatori sono quindi rimasti sorpresi quando i topi alimentati con determinate diete ad alto contenuto di carboidrati – che dovrebbero aumentare la glicemia e stimolare la produzione di insulina – hanno risposto bene agli inibitori di PI3K nel loro esperimento.

Approfondendo questo risultato inaspettato, hanno scoperto che il miglioramento delle risposte agli inibitori di PI3K dovuto alla dieta chetogenica aveva poco a che fare con carboidrati, grassi, glicemia o insulina. Piuttosto, gli esperimenti hanno rivelato che il fattore determinante era la complessità molecolare della dieta, ovvero se fosse composta da “alimenti integrali” o altamente trasformati.

Il cibo chetogenico consumato dai topi negli studi preclinici è una formulazione altamente elaborata, priva della complessa miscela di sostanze chimiche di origine vegetale (fitochimici), in particolare da legumi e soia, presenti nel cibo standard. È emerso che i microbi intestinali scompongono i fitochimici, in particolare le saponine di soia derivate dalla soia, in molecole che inducono l’espressione di un enzima epatico detossificante, il citocromo P450. Gli esperimenti hanno rivelato che l’elevata produzione di questi enzimi epatici nei topi alimentati con cibo ha portato a una rapida eliminazione degli inibitori di PI3K, riducendo l’efficacia antitumorale del regime. In linea con questi risultati, i ricercatori hanno dimostrato che una dieta ricca di carboidrati ma povera di fitochimici, così come antibiotici che sopprimevano il microbioma intestinale, aumentava l’attività degli inibitori di PI3K nei topi.

“Questi risultati suggeriscono che alcune diete a base vegetale, attraverso le loro interazioni con i microbi intestinali, possano ridurre l’esposizione ai farmaci antitumorali, potenziando i sistemi di eliminazione dei farmaci stessi”, ha affermato Roichman. “Sebbene le molecole specifiche che esercitano tale influenza possano differire negli esseri umani, il nostro lavoro evidenzia la dieta e il microbioma come fattori chiave che possono influenzare il comportamento dei farmaci antitumorali nell’organismo”. Inoltre, i risultati aprono la strada allo sviluppo di nuove strategie per la terapia del cancro che tengano conto di fattori quali la dieta del paziente, la composizione del microbioma e l’uso recente di antibiotici, che alterano l’ecosistema dei batteri commensali. Sulla base di ulteriori ricerche, tali strategie potrebbero includere l’analisi del microbioma dei pazienti e la prescrizione di modifiche dietetiche e interventi farmacologici per modulare il metabolismo delle terapie antitumorali.

Roichman A, Zuo Q, Hwang S, Lu W, Cordova RA, MacArthur MR, Boyer JA, Mitchell SJ, Powers J, Koval SA, Hunter CJ, Rijmers J, Ryseck RP, AbuSalim JE, Chatterjee S, Lee WD, Xu X, Xing X, Chen Z, Zeng X, Marwaha S, McBride MJ, Guo JY, Kang Y, Donia MS, Rabinowitz JD. Microbiome metabolism of dietary phytochemicals controls the anticancer activity of PI3K inhibitors. Cell. 2025 May 15:S0092-8674(25)00511-2. doi: 10.1016/j.cell.2025.04.041. Epub ahead of print. PMID: 40393457.