IBD, scoperta una proteina che aiuta a mantenere la tolleranza immunitaria nell’intestino

Le malattie infiammatorie intestinali (IBD), caratterizzate da un’infiammazione cronica del tratto digerente, possono manifestarsi in caso di difetti nel meccanismo di tolleranza immunologica ai microbi intestinali benefici. Precedenti studi hanno dimostrato che alcuni batteri intestinali promuovono in effetti la differenziazione delle cellule immunitarie che contribuiscono a mantenere la tolleranza immunologica. Alterazioni del microbiota intestinale possono ridurne i livelli e aumentare le cellule immunitarie dannose, portando a uno stato infiammatorio a lungo termine, tipico delle malattie infiammatorie intestinali (IBD). Rimane però ancora da chiarire come le cellule immunitarie vengono influenzate dai microbi e perché non funzionano correttamente nei pazienti con IBD.

Di recente, un gruppo di ricercatori ha scoperto che una molecola chiamata STING aiuta alcune cellule immunitarie presenti nell’intestino, le cellule linfoidi innate del gruppo 3 (ILC3), a interagire con i batteri e a indurre così una corretta tolleranza immunologica. 

Grazie ad esperimenti sui topi, un team di ricercatori ha scoperto che una molecola chiamata STING aiuta le cellule linfoidi innate del gruppo 3 (ILC3) a supportare la tolleranza immunologica. STING consente alle ILC3 di percepire i batteri intestinali come Helicobacter hepaticus, stimolando la migrazione di queste cellule verso i linfonodi e contribuendo alla differenziazione dei linfociti T regolatori (Treg), che prevengono l’infiammazione. Nei soggetti con condizioni come le malattie infiammatorie intestinali si verifica un’iperattivazione di STING, che a sua volta causa la morte delle ILC3 e indebolisce la tolleranza immunitaria.

Questi risultati, pubblicati su Immunity, dimostrano che la proteina STING è importante per la salute intestinale e potrebbe rappresentare un nuovo target terapeutico per contrastare le malattie infiammatorie intestinali (IBD).

Nell’intestino, alcuni batteri promuovono la differenziazione di speciali cellule immunitarie, i linfociti T regolatori (Treg), che contribuiscono a mantenere una risposta immunitaria equilibrata. Alterazioni del microbiota intestinale possono interferire con questo meccanismo e aumentare i livelli di cellule immunitarie dannose, portando a uno stato infiammatorio a lungo termine.

Tuttavia, rimane da chiarire come le cellule immunitarie interagiscono con i microbi intestinali e il motivo per cui, in caso di malattie infiammatorie intestinali, questo meccanismo non funziona correttamente. Per rispondere a questa domanda, i ricercatori guidati da Wenqing Zhou della Cornell University di New York hanno studiato come i batteri intestinali supportano la tolleranza immunitaria nei topi.

L’Helicobacter hepaticus è un batterio intestinale comune che interviene nel meccanismo di tolleranza immunologica, “addestrando” il sistema immunitario a tollerare i microbi benefici. Per interagire con i microbi, le ILC3 presenti nell’intestino, a differenza di altre cellule immunitarie, non utilizzano i consueti recettori, ma una molecola chiamata STING, che rileva il DNA microbico.

Le ILC3 hanno mostrato alti livelli di attività di STING dopo l’esposizione ai batteri intestinali e hanno risposto attivando specifici geni. Inoltre, è stato dimostrato che la presenza di STING in queste cellule è ridotta nei topi germ-free o trattati con antibiotici.

Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che le cellule ILC3 che non esprimono STING non migrano verso i linfonodi in risposta all’esposizione ai batteri intestinali, compromettendo la loro capacità di innescare la differenziazione delle cellule Treg che mantengono il sistema immunitario tollerante ai microbi benefici.

Gli esperimenti sui topi hanno dimostrato che i roditori le cui ILC3 erano prive di STING hanno sviluppato una grave infiammazione dopo essere stati esposti a determinati batteri. L’infiammazione intestinale ha causato l’iperattivazione di STING e di conseguenza la morte delle ILC3, indebolendo così il meccanismo di tolleranza immunologica. Risultati simili sono stati osservati in campioni di bambini con morbo di Crohn, dove i livelli di STING erano elevati e quelli di ILC3 bassi.

I risultati suggeriscono che, mentre la normale attività di STING aiuta a mantenere la tolleranza immunitaria, una sua eccessiva attivazione danneggia le cellule immunitarie benefiche e può peggiorare l’infiammazione.

Lo studio suggerisce anche che STING potrebbe rappresentare un nuovo target terapeutico per combattere anche il cancro, grazie alla sua capacità di rafforzare il sistema immunitario. Tuttavia, dato il ruolo dannoso dell’iperattivazione di STING nelle ILC3, potrebbero essere necessarie strategie che mirino specificamente e localmente a STING, per evitare danni collaterali all’intestino.

Zhou W, Zhou JZ, Ahmed A, Kim MJ; JRI Live Cell Bank; Guo CJ, Sonnenberg GF. ILC3s sense gut microbiota through STING to initiate immune tolerance. Immunity. 2025 Jul 8;58(7):1762-1777.e7. doi: 10.1016/j.immuni.2025.05.016. Epub 2025 Jun 16. PMID: 40527323; PMCID: PMC12240710