Effetti della semaglutide orale nei pazienti con diabete tipo 2 ad alto profilo di rischio cardiovascolare.

Gli agonisti del GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) sono farmaci che mimano l’azione dell’ormone naturale GLP-1, utilizzati principalmente per il trattamento del diabete di tipo 2 e dell’obesità. Agiscono stimolando la secrezione di insulina, riducendo la produzione di glucagone, rallentando lo svuotamento gastrico e aumentando il senso di sazietà. Possono portare a una significativa perdita di peso e a benefici cardiovascolari, e sono disponibili in formulazioni iniettabili e, in un caso, orale. Il più popolare è semaglutide.

Nel presente articolo vengono presi in considerazione, per i risultati ottenuti significativi, tre lavori pubblicati su riviste scientifiche prestigiose. Lo scopo è quello di fare il punto su un argomento di grosso interesse: efficacia cardioprotettiva della semaglutide nei pazienti con diabete tipo 2 ad alto profilo di rischio cardiovascolare.

Deanfield J, Lincoff AM, Kahn SE, Emerson SS, Lingvay I, Scirica BM, Plutzky J, Kushner RF, Colhoun HM, Hovingh GK, Stensen S, Weeke PE, Jeppesen OK, Bravo R, Wu CC, Komuro I, Santini F, Hjelmesæth J, Urina-Triana M, Buscemi S, Ryan DH. Semaglutide and cardiovascular outcomes by baseline and changes in adiposity measurements: a prespecified analysis of the SELECT trial. Lancet. 2025 Oct 22:S0140-6736(25)01375-3. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01375-3. Epub ahead of print. PMID: 41138739.

Nello studio – finanziato dal gigante farmaceutico danese Novo Nordisk, che produce il popolare farmaco per la perdita di peso semaglutide, venduto come Ozempic per il diabete di tipo 2 e Wegovy per l’obesità o i problemi di salute legati al peso – sono stati arruolati in 41 paesi (804 siti), nell’ambito dello studio SELECT, 17.604 pazienti di età pari o superiore a 45 anni, con un BMI di almeno 27 kg/m², che sono stati randomizzati 1:1 a semaglutide 2,4 mg una volta alla settimana o placebo. La semaglutide ha ridotto significativamente l’incidenza di MACE (Major Adverse Cardiovascular Events  o Eventi cardiovascolari avversi maggiori), rispetto al gruppo placebo, con benefici costanti in tutte le categorie di peso corporeo e circonferenza vita basali. Pertanto, lo studio ha dimostrato che gli effetti cardioprotettivi della semaglutide erano indipendenti dall’adiposità basale e dalla perdita di peso e avevano solo una piccola associazione con la circonferenza della vita, suggerendo alcuni meccanismi di beneficio oltre alla riduzione dell’adiposità.

1. McGuire DK, Marx N, Mulvagh SL, Deanfield JE, Inzucchi SE, Pop-Busui R, Mann JFE, Emerson SS, Poulter NR, Engelmann MDM, Ripa MS, Hovingh GK, Brown-Frandsen K, Bain SC, Cavender MA, Gislum M, David JP, Buse JB; SOUL Study Group. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in High-Risk Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025 May 29;392(20):2001-2012. doi: 10.1056/NEJMoa2501006. Epub 2025 Mar 29. PMID: 40162642.

Il trial (“SOUL”) valuta l’efficacia della formulazione orale della semaglutide nel ridurre eventi cardiovascolari maggiori (MACE) in soggetti con diabete di tipo 2 ad alto rischio, ossia con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), malattia renale cronica (CKD) o entrambe.  Lo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, event‐driven, ha considerato 9.650 partecipanti randomizzati (4.825 nel gruppo semaglutide orale + cura standard; 4.825 nel gruppo placebo + cura standard), con   età ≥ 50 anni, diabete tipo 2 con HbA₁c tra 6,5 e 10,0%, e presenza di ASCVD, CKD o entrambe; la dose massima giornaliera della semaglutide orale è stata di 14 mg; follow‐up medio 47,5 ± 10,9 mesi, mediano 49,5 mesi.

Lo studio ha dimostrato che, in pazienti con diabete tipo 2 e malattia cardiovascolare o renale, l’aggiunta di semaglutide orale alla terapia standard ha condotto a una riduzione significativa degli eventi cardiovascolari maggiori. Il profilo di sicurezza è compatibile e favorevole, il che supporta un ruolo della semaglutide orale nel management cardiovascolare nel diabete.

Risultati principali:

• Evento primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale): nel gruppo semaglutide 579/4.825 (12,0%; incidenza 3,1 eventi per 100 pazienti‐anno) vs. placebo 668/4.825 (13,8%; incidenza 3,7 eventi per 100 pazienti‐anno). Hazard ratio (HR) = 0,86; 95% CI 0,77-0,96; P = 0,006.
• Gli esiti secondari (inclusi gli eventi renali confermati) non differivano significativamente tra i gruppi.
• Gli eventi avversi seri erano simili tra i gruppi: incidenza nel gruppo semaglutide ~47,9% vs ~50,3% nel placebo; gli eventi gastrointestinali leggermente più frequenti con semaglutide (5,0% vs 4,4%).
  Interpretazione
• L’assunzione giornaliera della formulazione orale di semaglutide ha ridotto il rischio di MACE del ~14% rispetto a placebo in pazienti con diabete tipo 2 e alto rischio cardiovascolare. (HR 0,86 → 14% di riduzione del rischio relativo)
• Non sono emerse evidenze di aumento dei rischi gravi legati al trattamento in questo contesto.
• Questo risultato estende i benefici cardiovascolari osservati in formulazioni iniettabili di GLP‐1-RA anche alla formulazione orale.

Lo studio presenta dei limiti in quanto

• coinvolge solo pazienti con diabete tipo 2 e alto rischio cardiovascolare (ASCVD o CKD) → generalizzabilità limitata a popolazioni a rischio più basso.
• Anche se l’esito primario è positivo, gli esiti secondari (renali) non hanno mostrato differenza significativa → bisogna cautela sull’effetto renale.
• Partecipanti maggiormente maschi, prove in sottogruppi (es. per etnia, genere) forse limitate.

2. Gallo G, Volpe M. Weekly Journal Scan: Effects of oral semaglutide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and high risk profile. Eur Heart J. 2025 Aug 1;46(29):2934-2936. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf299. PMID: 40296649.

Questo lavoro non è un trial primario ma una “Journal Scan” o panoramica critica/rassegna breve della letteratura (o di uno studio recente) sull’effetto della semaglutide orale nei pazienti con diabete tipo 2 ad alto profilo di rischio cardiovascolare.

Gli autori descrivono e commentano i risultati recenti — in particolare quelli del trial SOUL — focalizzandosi sull’impatto cardiovascolare della semaglutide orale, sulla sua utilità clinica e sulle implicazioni in ambito cardiologico. Essi evidenziano che la formulazione orale di semaglutide offre un’opzione terapeutica non iniettabile, con benefici cardiovascolari analoghi a quelli delle formulazioni iniettabili.

Vengono inoltre discussi punti di forza e limiti, come la selezione dei pazienti, la durata del follow-up, l’effetto nei sottogruppi, e l’importanza dell’integrazione nella pratica clinica cardiometabolica. La rassegna mette in evidenza che, grazie ai risultati in studi controllati (come il SOUL), la semaglutide orale rappresenta una strategia convincente per la riduzione del rischio cardiovascolare nei pazienti con diabete tipo 2 ad alto rischio. Tuttavia gli autori sottolineano la necessità di ulteriori dati “real-world”, su popolazioni meno selezionate, su sottogruppi (es. donne, diverse etnie), e su outcome renali o di insufficienza cardiaca. Tra i limiti rilevati del presente studio è che, essendo una panoramica/ “journal scan”, non fornisce nuovi dati originali ma interpreta quelli esistenti; mancano dati supplementari propri: il focus è commentario, non sperimentale.

In conclusione, la pubblicazione di Gallo e Volpe funge da utile sintesi critica per i cardiologi e diabetologi: sottolinea l’importanza emergente della semaglutide orale nella riduzione del rischio cardiovascolare nei diabetici tipo 2 ad alto rischio, ma rimarca che l’adozione clinica richiede consapevolezza dei contesti di efficacia/sicurezza e delle questioni aperte.

Tutti gli studi sopra riportati avevano l’obiettivo di verificare se la semaglutide orale può ridurre il rischio di eventi cardiovascolari gravi nei pazienti con diabete di tipo 2 e alto rischio (malattia cardiovascolare o renale). Al di là dei limiti, si conferma che

• la semaglutide rappresenta un passo avanti importante nella gestione integrata del diabete e del rischio cardiometabolico;
• la semaglutide orale, oltre a rappresentare un’opzione terapeutica comoda e sicura per pazienti che preferiscono evitare iniezioni, offre benefici simili alle versioni iniettabili nella prevenzione cardiovascolare nei pazienti con diabete tipo 2 ad alto rischio;
• gli effetti cardioprotettivi della semaglutide sono indipendenti dall’adiposità basale e dalla perdita di peso.