Smettere o non smettere? Il dilemma dei GLP-1

Sulla rivista BMC Medicine di luglio 2025 è stata pubblicata la prima analisi sistematica completa su cosa accade al peso corporeo quando si smettono di assumere i farmaci anti-obesità. Il lavoro conferma che il peso inizia a risalire significativamente già dopo 8 settimane dalla sospensione, ma smette di risalire dopo 25 settimane.

Attualmente i farmaci approvati in Italia per il trattamento dell’obesità negli adulti includono orlistat, naltrexone/bupropione, liraglutide e tirzepatide, di cui gli ultimi due sono agonisti del recettore GLP-1 per il glucagone. Altri farmaci analoghi a questi ultimi vengono spesso prescritti off label poiché approvati ufficialmente solo per il trattamento del diabete; un fenomeno che, fino a poco tempo, aveva portato a carenze del semaglutide. Mentre l’efficacia di questa categoria di farmaci durante il trattamento è ben documentata, non esisteva una valutazione complessiva che permettesse di considerare le tendenze dell’eventuale riacquisto di peso nel tempo una volta terminato il trattamento.

Xiaoling Cai, Linong Ji e colleghi del Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo dell’Ospedale dell’Università di Pechino, hanno esaminato 11 studi clinici controllati e randomizzati, condotti fino a marzo 2024, per la revisione sistematica e metanalisi. Gli studi inclusi confrontano farmaci anti-obesità con placebo o controlli attivi, con durata del trattamento di almeno 4 settimane e follow-up post-sospensione di almeno 4 settimane. Sei studi erano relativi ad agonisti del recettore GLP-1, uno su agonisti duplici GLP-1/GIP, uno su orlistat, due su fentermina-topiramato e uno su naltrexone-bupropione. Complessivamente sono stati analizzati 1.573 partecipanti sottoposti al trattamento e 893 nei gruppi controllo. L’esito primario e secondario riguardava la variazione di peso corporeo, mentre l’esito secondario la variazione dell’indice di massa corporea (IMC).

I risultati suggeriscono che fino alla quarta settimana dopo la sospensione i pazienti trattati non erano significativamente differenti dai controlli. Tuttavia, già dall’ottava settimana iniziava a emergere un recupero ponderale significativo di 1,50 kg (95% IC 1,32-1,68 kg, p<0,0001) rispetto ai controlli, che raggiungeva 1,76 kg alla 12^a settimana (95% IC 1,29-2,24 kg) e 2,50 kg alla ventesima (95% IC 2,27-2,73 kg). Dalla 26^a settimana il recupero del peso si stabilizzava su 2,3-2,5 kg fino a 52 settimane dall’interruzione del trattamento.

La stratificazione dei risultati mostrava diversi aspetti interessanti. Un recupero ponderale significativo alla settimana 12 si osservava solo negli studi con farmaci agonisti del GLP-1 (recupero medio 1,78 kg). Non è detto che gli agonisti del GLP-1 creino una maggiore propensione al recupero del peso, ma può essere correlato al fatto che tutti i pazienti nel sottogruppo trattato con agonisti del GLP-1 avevano perso peso significativamente durante il trattamento, mentre non era successo a tutti quelli trattati con gli altri farmaci. Inoltre, dopo 52 settimane, il peso dei pazienti trattati con agonisti del GLP-1 era ancora sotto la baseline dell’inizio trattamento, mentre il peso dei pazienti trattati con altri farmaci non solo era stato recuperato, ma in media era superiore della baseline.

Contrariamente alle aspettative, i pazienti con IMC più elevato (≥35 kg/m²) mostravano un recupero ponderale non statisticamente significativo (recupero medio 1,21 kg, IC 95% -1,24 – 3,60 kg, p=0,33), mentre lo era quello dei pazienti con un IMC più basso (<35 kg/m², recupero medio 1,66 kg, IC 95% 0,87 – 2,44 kg, p<0,001). Questo risultato è probabilmente un artefatto statistico, che però suggerisce una lacuna degli studi condotti finora: gran parte dei pazienti era gravemente obeso e mancano dati per avere risultati significativi su pazienti con sovrappeso o obesità lieve.

Altrettanto paradossale è il fatto che i pazienti sottoposti a interventi continuativi sullo stile di vita (es. esercizio fisico) hanno ripreso peso in modo significativo (recupero medio 1,83 kg, IC 95% 1,36 – 2,31 kg, p<0,001), mentre quelli senza interventi continuativi no (recupero medio 1,1 kg, IC 95% -0,99 – 3,19 kg, p=0,3). I motivi di questo dato, che contrasta nettamente con studi precedenti sul tema, non sono chiari.

Non vi sono, infine, differenze significative tra i pazienti che col trattamento avevano perso peso più o meno rapidamente. In generale, il numero ridotto di studi inclusi e la loro eterogeneità per durata del trattamento, caratteristiche basali dei pazienti e tipologie di farmaci ha reso difficile ottenere risultati definitivi dalla stratificazione del campione.

Ciò nonostante, lo studio conferma che i trattamenti farmacologici antiobesità richiedono un approccio a lungo termine piuttosto che cicli limitati nel tempo. La stabilizzazione del recupero dopo 6 mesi indica che gli effetti più significativi si verificano nella fase immediata post-sospensione. Il fenomeno di recupero del peso, parziale o totale, è già documentato in altri approcci terapeutici come gli interventi comportamentali e perfino per la chirurgia bariatrica. Per il futuro, secondo gli autori dello studio, saranno necessari studi con follow-up più lunghi, e dati più approfonditi sull’effetto degli interventi sullo stile di vita e sulla popolazione sovrappeso o con obesità lieve.

Resta il fatto che il cosiddetto weight cycling – le fluttuazioni ripetute nei pazienti in trattamento per il peso in eccesso – è un fenomeno universale che deve ancora essere compreso appieno: “Gli effetti del weight cycling sulla salute e sul metabolismo sistemico non sono completamente definiti. Esistono alcuni dati che suggeriscono che il ciclo del peso non abbia alcun effetto sul rischio di diabete di tipo 2 e non vi sono prove conclusive che il precedente weight cycling influenzi la composizione corporea o la predisposizione all’obesità. Uno studio ha confrontato gruppi con peso stabile e weight cycling e ha concluso che il recupero di peso non ha influenzato negativamente la distribuzione del grasso corporeo. Tuttavia, uno studio di follow-up di 9 anni su fumatori maschi finlandesi di età compresa tra 50 e 69 anni ha mostrato che, rispetto ai soggetti con peso stabile, i soggetti con maggiori fluttuazioni di peso avevano un rischio significativamente superiore di diabete di tipo 2. L’impatto del weight cycling sui pazienti obesi non è stato ancora determinato, quindi più dati a livello individuale potrebbero essere più significativi per la pratica clinica”, concludono gli autori.

Wu H, Yang W, Guo T, Cai X, Ji L. Trajectory of the body weight after drug discontinuation in the treatment of anti-obesity medications. BMC Med. 2025 Jul 22;23(1):398. doi: 10.1186/s12916-025-04200-0. PMID: 40691794; PMCID: PMC12281790. Bosy-Westphal A, Schautz B, Lagerpusch M, Pourhassan M, Braun W, Goele K, Heller M, Glüer CC, Müller MJ. Effect of weight loss and regain on adipose tissue distribution, composition of lean mass and resting energy expenditure in young overweight and obese adults. Int J Obes (Lond). 2013 Oct;37(10):1371-7. doi: 10.1038/ijo.2013.1. Epub 2013 Feb 5. PMID: 23381557. Peters ET, Seidell JC, Menotti A, Arayanis C, Dontas A, Fidanza F, Karvonen M, Nedeljkovic S, Nissinen A, Buzina R, et al. Changes in body weight in relation to mortality in 6441 European middle-aged men: the Seven Countries Study. Int J Obes Relat Metab Disord. 1995 Dec;19(12):862-8. PMID: 8963353.