I farmaci GLP-1 agiscono sulle regioni cerebrali che controllano la fame, la nausea, il desiderio di mangiare e la sete

I farmaci che agiscono sul sistema del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) – come semaglutide (Ozempic, Wegovy), liraglutide (Victoza, Saxenda) e tirzepatide (Mounjaro, Zepbound) – sono ampiamente prescritti per il diabete di tipo 2 e l’obesità. Questi farmaci imitano un ormone naturale rilasciato nel tratto digerente dopo i pasti e segnalano al cervello di ridurre la fame. Tuttavia, sebbene questi farmaci siano efficaci, fino al 40% delle persone che li assumono, sono presenti effetti collaterali (come gastralgie, nausea e vomito), che possono portare all’interruzione del trattamento.

Gli scienziati stanno ora valutando se è possibile tenere distinti gli effetti benefici dei farmaci GLP-1 da quelli sgradevoli e se questi farmaci possano avere ulteriori applicazioni terapeutiche. I risultati di questi studi saranno presentati a Neuroscience 2025, il congresso annuale della Society for Neuroscience e il più grande evento globale dedicato alla nuova ricerca in neuroscienze e salute.

Le nuove scoperte di oggi dimostrano che:

• L’associazione di basse dosi del farmaco tirzepatide, un “doppio agonista” che agisce, in parte, attivando i recettori del GLP-1, con l’ormone ossitocina determina una perdita di peso senza effetti collaterali gastrointestinali nei ratti obesi. (James E. Blevins, Università di Washington)
• Le cellule nervose nell’area postrema, il centro del vomito nel cervello, sono importanti sia per la perdita di peso che per la nausea in risposta ai farmaci GLP-1 nei topi. (Warren Yacawych, Università del Michigan)
• Nei topi, l’attivazione dei recettori GLP-1 sulle cellule dell’amigdala centrale attiva un circuito cerebrale di recente identificazione che sopprime i segnali che guidano il mangiare basato sul piacere. (Ali D. Güler, Università della Virginia)
• Gli agonisti del recettore GLP-1 sopprimono sia la sete che l’appetito, e una regione del proencefalo dei ratti chiamata area preottica mediana sembra essere coinvolta in questo effetto. (Derek Daniels, Università di Buffalo)

“La ricerca dimostra un effetto di questi farmaci sul cervello che va oltre il trattamento del diabete e dell’obesità, attraverso meccanismi ancora non completamente compresi”, afferma Lorenzo Leggio, MD, PhD, medico-scienziato e direttore clinico del National Institute on Drug Abuse (NIDA), parte dei National Institutes of Health. “Le terapie a base di GLP-1 sembrano avere molteplici effetti sinergici che possono essere utili per il trattamento di malattie croniche con meccanismi neurali sovrapposti, tra cui disturbi da alimentazione incontrollata e disturbi da dipendenza”.

Momenti salienti della conferenza stampa GLP-1

• I farmaci GLP-1 trattano efficacemente il diabete di tipo 2 e l’obesità frenando la fame, ma spesso causano effetti collaterali gastrointestinali come nausea e vomito, nonché una riduzione di altri comportamenti motivati ​​come la sete.
• Utilizzando modelli di roditori, la ricerca dimostra che i farmaci GLP-1 influenzano l’elaborazione della ricompensa nel cervello e sono in corso sforzi per ridurre gli effetti collaterali gastrointestinali di questi farmaci. L’ossitocina potrebbe potenziare i benefici del tirzepatide sulla perdita di peso

L’ossitocina potrebbe potenziare i benefici del tirzepatide sulla perdita di peso

James E. Blevins, Abstract PSTR033.02

• Il tirzepatide (TZP; Mounjaro®) è un agonista del recettore GLP-1 (GLP-1R) e del recettore del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIPR), approvato per l’obesità e il diabete di tipo 2, ma può anche causare nausea, vomito e perdita di massa muscolare. L’ossitocina, un ormone noto per il suo ruolo nel comportamento sociale, può ridurre il peso corporeo senza causare nausea o vomito.
• In questo studio, ratti obesi sono stati trattati con basse dosi di TZP in combinazione con ossitocina. I ricercatori hanno monitorato le variazioni del peso corporeo e l’assunzione di caolino (un’argilla morbida che gli animali consumano quando sono nauseati) per 28 giorni.
• L’ossitocina e il TZP a basso dosaggio hanno prodotto ciascuno una riduzione del 6-7% del peso corporeo se usati da soli, ma la combinazione ha quasi raddoppiato l’effetto, portando l’effetto all’11%. L’assunzione di cibo e la massa grassa corporea sono diminuiti senza un aumento del consumo di caolino, il che indica l’assenza di disturbi gastrointestinali.
• Questi risultati suggeriscono che l’associazione di ossitocina con dosi più basse di TZP può favorire la perdita di peso riducendo al minimo gli effetti collaterali spiacevoli.

Individuazione della regione cerebrale responsabile sia della nausea che della perdita di peso

Warren Yacawych, Riassunto PSTR083.12

• Gli agonisti del recettore del GLP-1 riducono la fame e favoriscono la perdita di peso attraverso azioni a livello cerebrale. Tuttavia, causano spesso anche nausea e vomito. Per comprendere come questi effetti vengano controllati, i ricercatori hanno esaminato due aree cerebrali chiave: il nucleo del tratto solitario (NTS), coinvolto nella sazietà, e l’area postrema, coinvolta nel vomito.
• Sebbene le cellule NTS contenenti recettori del GLP-1 contribuiscano naturalmente a regolare il peso corporeo, colpire direttamente questa regione con agonisti del recettore del GLP-1 non ha portato a perdita di peso. Al contrario, colpire l’area postrema, il centro del vomito nel cervello, ha prodotto sia perdita di peso che nausea.
• I risultati indicano che l’area postrema è fondamentale per gli effetti benefici e sgradevoli degli agonisti del recettore del GLP-1. Distinguere la soppressione dell’appetito dalla nausea sarà un obiettivo fondamentale per il miglioramento di questi farmaci.

L’ossitocina potrebbe potenziare i benefici del tirzepatide sulla perdita di peso

James E. Blevins, Abstract PSTR033.02

Ali D. Güler, Estratto PSTR151.06

• Gli agonisti del recettore del GLP-1 possono ridurre l’appetito e il peso corporeo, ma i precisi percorsi neurali alla base di questi effetti sono ancora in fase di mappatura. Utilizzando topi geneticamente modificati, i ricercatori hanno dimostrato che i farmaci GLP-1 influenzano due importanti sistemi cerebrali: uno che regola la fame e un altro che riduce il desiderio di cibi altamente “gratificanti”.
• Il team ha studiato le cellule che esprimono il recettore GLP-1 nell’amigdala centrale. Quando attivate, queste cellule riducono l’assunzione di cibo. Inviano segnali all’area tegmentale ventrale, che è importante per le risposte dopaminergiche agli stimoli “gratificanti”.
• L’attivazione di questi neuroni centrali dell’amigdala ha ridotto l’attività della dopamina in questo circuito di ricompensa, rivelando un percorso che collega l’amigdala, il tronco encefalico e il mesencefalo. Questo circuito sembra rilevante per l’alimentazione basata sul piacere, le abbuffate compulsive, le dipendenze e altre condizioni che coinvolgono comportamenti correlati alla ricompensa.

Come i farmaci GLP-1 influenzano i segnali di sete e idratazione

Derek Daniels, Riassunto PSTR083.03

• Gli agonisti del recettore GLP-1 riducono la sete oltre a ridurre l’assunzione di cibo. I ratti Brattleboro, un ceppo specifico di laboratorio, sono particolarmente sensibili a questo effetto di soppressione della sete.
• I ricercatori hanno osservato che le regioni del cervello coinvolte nella sete, tra cui il nucleo del tratto solitario e l’area preottica mediana, hanno mostrato cambiamenti significativi nell’espressione del recettore GLP-1 dopo che i ratti Brattleboro assetati sono stati reidratati.
• Questi risultati offrono spunti di riflessione sul motivo per cui i farmaci GLP-1 influiscono sulla sete e potrebbero guidare lo sviluppo di farmaci che mantengano i benefici metabolici senza alterare i comportamenti di idratazione.

Society for Neuroscience. "How to keep Ozempic/Wegovy weight loss without the nausea." ScienceDaily. ScienceDaily, 18 November 2025.