Enlicitide decanoato, nuovo inibitore orale di PCSK9 capace di ridurre in modo significativo il colesterolo “cattivo” LDL

Le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte in Italia, rappresentando circa il 38% di tutti i decessi, con circa 230.000 decessi all’anno (circa 600 al giorno), di cui circa 47.000 associati al colesterolo. In Italia ci sono oltre 9,6 milioni di persone affette da patologie cardio-cerebro-vascolari, con l’incidenza che aumenta con l’età.

In questo settore la ricerca sta compiendo passi da gigante negli ultimi anni. Tra i farmaci in grado di contrastare il colesterolo cattivo esistono ormai diversi agenti. Risultati molto significativi coinvolgono il PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9).

Enlicitide rappresenta un approccio innovativo all’inibizione di PCSK9 nella terapia ipolipemizzante costituendo il primo macropeptide orale progettato per offrire l’efficacia e la specificità degli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 in una semplice compressa che potrà migliorare gli esiti dell’ASCVD (malattia cardiovascolare aterosclerotica) e della ipercolesterolemia familiare eterozigote per milioni di persone nel mondo modificando l’evoluzione naturale della malattia.

PCSK9 è un enzima di 692 aminoacidi che regola la degradazione dei recettori LDL (colesterolo “cattivo”) nel fegato; detta proteina impedisce ai recettori del colesterolo LDL (C-LDL, colesterolo cattivo) di tornare in superficie per smaltire l’eccesso di colesterolo circolante. L’inibizione della PCSK9, tramite farmaci come anticorpi monoclonali o inibitori più recenti, permette di aumentare il riciclo dei recettori LDL, riducendo così significativamente il colesterolo LDL nel sangue. Questi inibitori sono utilizzati per pazienti ad alto rischio cardiovascolare che non raggiungono gli obiettivi terapeutici con le terapie standard, come le statine.

Enlicitide decanoato, nuovo inibitore orale di PCSK9 sviluppato da MSD, ha dimostrato di ridurre in modo significativo il colesterolo LDL sia nei pazienti con rischio cardiovascolare elevato sia in quelli con ipercolesterolemia familiare eterozigote.

Progettato per offrire l’efficacia degli anticorpi monoclonali in una semplice compressa, con un profilo di sicurezza simile al placebo, il farmaco potrebbe rappresentare una svolta nel trattamento dell’aterosclerosi, colmando importanti bisogni terapeutici ancora insoddisfatti.

I risultati sono stati presentati per la prima volta durante le Scientific Sessions 2025 dell’American Heart Association (AHA) (Abstract #4391641) e pubblicati simultaneamente sul Journal of the American Medical Association.

Dopo 24 settimane di trattamento quotidiano, l’analisi ha mostrato che, rispetto ai partecipanti che assumevano placebo, quelli trattati con enlicitide hanno ottenuto:

• riduzione fino al 60% del colesterolo LDL, con un calo mantenuto anche a 52 settimane;
• riduzione del 53% del colesterolo non-HDL, che comprende tutti i tipi di colesterolo tranne l’HDL (“colesterolo buono”);
• riduzione del 50% dell’apolipoproteina B (ApoB), una proteina che trasporta i grassi e le varie forme di colesterolo “cattivo” nell’organismo;
• riduzione del 28% della lipoproteina(a) [Lp(a)], un tipo di lipoproteina geneticamente determinata e considerata un fattore di rischio per le malattie cardiovascolari;
• un tasso di effetti collaterali gravi simile (10% nel gruppo enlicitide contro 12% nel gruppo placebo), con una piccola percentuale di partecipanti che ha interrotto lo studio per effetti collaterali (3% vs 4%).

In questo studio, 7 partecipanti su 10 trattati con enlicitide hanno registrato una riduzione di almeno il 50% del colesterolo LDL e hanno raggiunto valori inferiori a 70 mg/dL; oltre due terzi hanno ridotto il LDL-C di almeno il 50% e raggiunto livelli inferiori a 55 mg/dL.

Informazioni su enlicitide e PCSK9

Enlicitide ha il potenziale per diventare il primo inibitore orale di PCSK9 approvato dalla Fda. È stato progettato per ridurre il C-LDL attraverso lo stesso meccanismo biologico degli attuali inibitori di PCSK9 iniettabili a base di anticorpi monoclonali, ma in forma di compressa da assumere quotidianamente.

Bloccando l’interazione tra PCSK9 e i recettori delle LDL, enlicitide impedisce la degradazione di questi recettori, favorendone il riciclo sulla superficie delle cellule epatiche. Ciò consente al fegato di rimuovere una quantità maggiore di colesterolo LDL dal sangue, con una conseguente riduzione marcata e prolungata dei livelli di colesterolo LDL plasmatico.
A differenza degli anticorpi monoclonali come evolocumab o alirocumab, che sono grandi proteine non assorbibili per via orale perché verrebbero digerite nello stomaco e devono quindi essere somministrate tramite iniezione sottocutanea, enlicitide è una molecola di nuova generazione appartenente alla classe dei peptidi macrociclici. Questa particolare struttura, più piccola e chimicamente stabile di un anticorpo, è progettata per resistere agli enzimi digestivi e all’ambiente acido dello stomaco, consentendole di non essere degradata nel tratto gastrointestinale. In questo modo il farmaco può essere assorbito a livello intestinale e mantenere la capacità di legarsi in modo selettivo alla PCSK9 nel sangue e nel fegato.
Enlicitide è dunque un peptide “ingegnerizzato”, stabile e lipofilo, capace di sopravvivere al passaggio intestinale e di raggiungere il suo bersaglio biologico con un’efficacia paragonabile a quella degli anticorpi, ma con la semplicità di una compressa orale.

Risultati dello studio di Fase 3 CORALreef Lipids

Lo studio CORALreef Lipids dimostra che il trattamento con enlicitide decanoato, inibitore orale di PCSK9 da assumere una volta al giorno, ha portato a una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante del colesterolo LDL (C-LDL) del 55,8% (analisi primaria; IC 95%: -60,9, -50,7, p<0,001) e del 59,7% in una ri-analisi post-hoc (IC 95%: -62,3, -57,1, p<0,001) rispetto al placebo alla settimana 24.

Nello studio CORALreef Lipids gli adulti affetti da o a rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), già in trattamento con terapie ipolipemizzanti di base o con documentata intolleranza alle statine, che hanno ricevuto enlicitide orale una volta al giorno, ha fatto registrare una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante del C-LDL alla settimana 24 (endpoint primario), oltre a una riduzione significativa e mantenuta fino a un anno del C-LDL (settimana 52).

Enlicitide ha inoltre mostrato riduzioni statisticamente significative negli endpoint secondari, tra cui il colesterolo non-HDL (non-HDL-C), l’apolipoproteina B (ApoB) e la lipoproteina(a) [Lp(a)] alla settimana 24. Il profilo di sicurezza complessivo è risultato comparabile al placebo. È stata osservata un’elevata aderenza al trattamento dello studio (97%) e alle istruzioni di somministrazione (≥97%) in tutti i gruppi di intervento.

A un anno, enlicitide ha mostrato una riduzione mantenuta nel tempo e statisticamente significativa del C-LDL pari al 47,6% (analisi primaria; IC 95%: -52,7, -42,5, p<0,001) e del 52,4% (rianalisi post-hoc; IC 95%: -55,1, -49,7, p<0,001) rispetto al placebo. Alla settimana 24, enlicitide ha dimostrato riduzioni del colesterolo non-HDL del 53,4% (IC 95%: -55,5, -51,2, p<0,001), di ApoB del 50,3% (IC 95%: -52,1, -48,5, p<0,001) e di Lp(a) del 28,2% (IC 95%: -30,3, -26,0, p<0,001) rispetto al placebo.

Lo studio ha inoltre evidenziato che il 67,5% dei pazienti trattati con enlicitide ha raggiunto l’ambizioso obiettivo predefinito di una riduzione di almeno il 50% del C-LDL, oltreché di una soglia di C-LDL <55 mg/dL (1,42 mmol/L), rispetto all’ 1,2% nel gruppo placebo alla settimana 24.

Enlicitide ha mostrato un profilo di sicurezza simile al placebo. Non sono emerse differenze evidenti tra i gruppi trattati con enlicitide e quelli con placebo in termini di incidenza di eventi avversi, eventi avversi gravi o decessi. Le interruzioni del trattamento dovute a eventi avversi sono risultate basse e comparabili tra enlicitide (3,1%) e placebo (4,1%).

MSD prevede di condividere i dati di questi studi, insieme ai risultati dello studio CORALreef AddOn, con le autorità regolatorie di tutto il mondo.  MSD, conosciuta negli Stati Uniti e in Canada con il nome di Merck & Co., Inc., con quartier generale a Rahway, (New Jersey, USA), è una multinazionale americana leader nel settore farmaceutico.