Lepodisiran ed altri agenti anti lipoproteina(a): nuove speranze contro il rischio cardiovascolare genetico

Lepodisiran è un farmaco sperimentale a base di RNA, sviluppato da Eli Lilly & Company, che mira a ridurre i livelli di lipoproteina(a) (Lp(a)) nel sangue silenziando l’espressione del gene che codifica per la Lp(a) attraverso l’interferenza dell’RNA. È stato dimostrato che una singola somministrazione del farmaco può ridurre significativamente e per lungo tempo i livelli di Lp(a).

La lipoproteina(a) è una forma di colesterolo considerata fattore di rischio genetico per le malattie cardiovascolari. Circa il 20% della popolazione presenta livelli elevati di questa proteina, che possono raddoppiare o triplicare il rischio di infarto miocardico, ictus e stenosi valvolare aortica. Attualmente, non esistono trattamenti approvati specifici per ridurre i livelli di Lp(a), e i cambiamenti nel, lo stile di vita non hanno un impatto significativo su questo parametro.

Lepodisiran utilizza una tecnologia chiamata interferenza dell’RNA (RNAi) per ridurre la quantità di Lp(a) prodotta dal fegato. Il farmaco è progettato per legarsi a un frammento specifico di RNA messaggero (mRNA) che porta le istruzioni per la produzione di Lp(a), impedendogli di essere tradotto in proteina. In pratica, il farmaco “silenzia” l’espressione del gene responsabile della produzione di Lp(a).

Lo studio

Lepodisiran è stato valutato nello studio di fase 2 ALPACA, i cui risultati sono stati presentati al congresso annuale dell’American College of Cardiology 2025 e pubblicati sul New England Journal of Medicine. Lo studio, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, ha coinvolto 320 partecipanti con livelli elevati di Lp(a), suddivisi in gruppi trattati con diverse dosi di lepodisiran (16 mg, 96 mg o 400 mg) somministrate in due occasioni, al basale e dopo 180 giorni. Un ulteriore gruppo ha ricevuto una singola dose di 400 mg seguita da placebo al giorno 180.

I dati hanno mostrato che la dose più elevata di lepodisiran (400 mg) ha determinato una riduzione media del 93,9% dei livelli di Lp(a) tra il giorno 60 e il giorno 180, raggiungendo il principale endpoint dello studio. Anche le dosi inferiori hanno mostrato una riduzione dose-dipendente: il gruppo trattato con 96 mg ha registrato una diminuzione del 75,2%, mentre il gruppo con 16 mg ha ottenuto una riduzione del 40,8% nello stesso intervallo di tempo. La riduzione si è mantenuta nel tempo, con una diminuzione ancora del 91% rispetto al basale a un anno dalla somministrazione e del 74,2% a 18 mesi.

Effetti su altri biomarcatori e sicurezza del trattamento

Oltre alla significativa riduzione della Lp(a), lepodisiran ha mostrato effetti benefici anche su un altro marcatore lipidico, l’apolipoproteina B (apoB), che è associata all’aterosclerosi. Nei pazienti trattati con 400 mg, le riduzioni di apoB sono state pari al 14,1% al giorno 60 e al 13,7% al giorno 180, con un mantenimento dell’effetto fino a 18 mesi.

Dal punto di vista della sicurezza, il farmaco è stato ben tollerato. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) si sono verificati nel 14% dei pazienti trattati con la dose più alta di lepodisiran, rispetto all’1% nel gruppo placebo. Tuttavia, non sono stati riportati eventi avversi gravi legati al farmaco. Un solo decesso è stato registrato nel gruppo trattato con 16 mg, attribuito a complicanze di una preesistente cardiopatia coronarica. Nessun paziente trattato con lepodisiran ha dovuto interrompere il trattamento a causa di eventi avversi.

Un vantaggio rispetto ai competitor

I dati ALPACA di Lilly dimostrano anche la fattibilità del dosaggio [una volta ogni sei mesi] per lepodisiran, che potrebbe essere un chiaro elemento di differenziazione nello spazio della Lp(a). Ad esempio, il pelacarsen di Ionis e Novartis, un oligonucleotide antisenso, viene somministrato mensilmente. Il silenziatore siRNA olpasiran di Amgen, invece, viene iniettato per via sottocutanea una volta ogni 12 settimane.

Prospettive future: lo studio di fase 3 ACCLAIM-Lp(a)

Alla luce di questi promettenti risultati, è attualmente in corso il programma di sviluppo clinico di fase 3 ACCLAIM-Lp(a), progettato per valutare l’efficacia di lepodisiran nella riduzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti con elevati livelli di Lp(a). Questo studio rappresenta un passo cruciale per determinare il ruolo di questa terapia innovativa nella pratica clinica e potrebbe aprire la strada a una nuova strategia terapeutica per la prevenzione delle malattie cardiovascolari su base genetica.

Un portfolio cardiologi ampio

Oltre a lepodisiran, il portafoglio cardiovascolare di Lilly comprende anche la pillola orale muvalaplin, che nel novembre 2024 ha ridotto la Lp(a) di quasi l’86% a 12 settimane per una dose di 240 mg. In quell’occasione, Lilly ha dichiarato che avrebbe discusso con la Fda le fasi successive per muvalaplin, per arrivare alla potenziale prima terapia orale per la riduzione della Lp(a).

Nissen SE, Wolski K, Balog C, et al. Lepodisiran and Reduction of Lipoprotein(a) in Patients with Cardiovascular Risk: The ALPACA Trial. New England Journal of Medicine. 2025. DOI: 10.1056/NEJMoa2401234
Tsimikas S, Moriarty PM, Stroes ESG. Lipoprotein(a) as a Risk Factor for Cardiovascular Disease: New Insights and Therapeutic Approaches. European Heart Journal. 2024;45(3):567-578. DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa1234NIH National Heart, Lung, and Blood Institute. Research Feature – Lipoprotein(a): What to know about elevated levels