Amilina e analoghi

L’amilina umana, o Human Islet Amyloid Precursor Polypeptide (hIAPP), è una proteina altamente conservata costituita da 37 residui amminoacidici secreta nelle cellule β del pancreas insieme all’insulina. Il gene che la codifica è situato nel braccio corto del cromosoma 12.

L’amilina è un ormone peptidico co-secreto con l’insulina in risposta alla presenza di alte concentrazioni nutrienti nel sangue ed è assente sia nel diabete tipo 1 che in quello tipo 2. L’amilina è prodotta insieme all’insulina e la sua glicazione provoca deposito di sostanza amiloide a livello pancreatico. In effetti l’amilina umana contiene una sequenza peptidica amiloidogenica, che la predispone a precipitare formando amiloide, specialmente quando prodotta e secreta in eccesso. Si ipotizza pertanto che l’ipersecrezione insulinica ed amilinica – che si riscontra come risposta compensatoria delle cellule β pancreatiche all’insulinoresistenza – sia coinvolta nel danno cellulare pancreatico che spalanca le porte al diabete mellito di tipo II.

La pramlintide è attualmente l’unico farmaco analogo dell’amilina disponibile; è stato autorizzato dalla FDA come medicinale per il trattamento del diabete mellito (nome commerciale Symlin ®), sia di tipo I che di tipo II, in sinergia con l’insulina. Proprio come i farmaci contenenti insulina, la pramlintide dev’essere somministrata per iniezione sottocutanea, dato che una volta ingerita sarebbe completamente inattivata, come del resto accade per le proteine di origine alimentare.

Amilina e pramlintide si sono dimostrate in grado di:

• rallentare lo svuotamento gastrico
• diminuire le secrezioni digestive (bile, succhi gastrici, enterici e pancreatici)
• inibire la secrezione di glucagone, un ormone che aumenta i livelli di zucchero nel sangue
• rallentare lo svuotamento gastrico, il che contribuisce a evitare picchi glicemici post-prandiali e a mantenere stabili i livelli di zucchero nel sangue
• aumentare il senso di sazietà
• ridurre, nel complesso, la glicemia post-prandiale, migliorando il controllo di questo importante fattore di rischio per le complicanze del diabete mellito. Da sola o in combinazione con le colecistochinine (CCK) stimola la sazietà ed è utile nella regolazione dell’apporto calorico nell’obesità e in altri disordini alimentari.

L’amilina presenta la seguente struttura primaria:

KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY. È inoltre presente un ponte disolfuro tra i residui di cisteina in posizione 2 e 7.

In presenza di obesità o insulino-resistenza, si osservano livelli plasmatici di amilina superiori alla norma. Inizialmente questo aumento può essere una risposta compensatoria dell’organismo, ma a lungo termine può favorire l’accumulo di aggregati di amilina nelle isole pancreatiche, con effetti tossici sulle cellule β. Questo processo contribuisce a peggiorare la disfunzione insulinica e può accelerare lo sviluppo del diabete di tipo 2. L’amilina è l’unità monomerica delle fibrille amiloidi presenti nelle isole di Langerhans del pancreas nel 90% dei malati di diabete mellito tipo 2.

Negli ultimi anni, l’amilina è diventata oggetto di grande interesse anche in ambito neurologico. Studi recenti hanno rilevato che questo ormone può depositarsi nel cervello, particolarmente nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer.

Oggi sono almeno sei le aziende farmaceutiche che stanno studiando e sviluppando analoghi dell’amilina o terapie che includono l’amilina nella lotta contro l’obesità. Ci sono Novo Nordisk ed Eli Lilly, che già si sfidano sul terreno degli analoghi del GLP-1, ma ci sono anche colossi del calibro di Roche e Astra Zeneca, e realtà meno note e di dimensioni ridotte come Gubra e Metsera.

Come accennato, l’amilina è un ormone sintetizzato dal pancreas, come l’insulina, e agisce regolando il glucosio, promuovendo la sazietà e rallentando lo svuotamento gastrico. In sostanza viene prodotto quando si mangia e dà un segnale di sazietà. Nelle persone con obesità i livelli di amilina nel plasma sono elevati, ma assumere farmaci che mimano l’azione di questo ormone porta comunque a una riduzione dell’appetito. In più, la perdita di peso indotta dall’amilina si distingue da quella indotta dalla restrizione calorica per una maggiore riduzione della massa grassa con relativa preservazione della massa magra. Infine l’amilina si è anche dimostrata capace di aumentare il dispendio energetico.

La cagrilintide è un analogo dell’amilina a lunga durata d’azione che può essere somministrato sia in monoterapia sia in combinazione con semaglutide (agonista del recettore GLP-1) per formare CagriSema. Novo Nordisk, l’azienda che lo produce, si aspetta che CagriSema dimostri una perdita di peso “best-ever”, con aspettative di almeno il 20-30% di perdita di peso. Si dovrà però capire come risolvere il problema di una penna con doppia camera perché le due sostanze non si sciolgono l’una nell’altra. La stessa azienda sta studiando anche amycretin, una formulazione orale e/o sottocutanea che combina peptidi agonisti GLP-1 e amilina, attualmente in studi clinici di fase 1.

Eli Lilly sta invece studiando eloralintide, un analogo dell’amilina principalmente testato in combinazione con tirzepatide (il loro agonista GLP-1/GIP) in persone obese non diabetiche e in pazienti con diabete di tipo 2 e obesità. I dati di fase 1 hanno mostrato una perdita di peso fino all’11,3% in 12 settimane con un profilo di tollerabilità favorevole. Lilly sta anche considerando la co-formulazione di eloralintide con tirzepatide o retatrutide, farmaco ancora non approvato che colpisce tre target diversi.

Per presidiare il fiorente mercato anti-obesità, Roche ha stretto un accordo con Zealand Pharma: insieme svilupperanno petrelintide, un analogo dell’amilina a lunga durata d’azione per iniezione sottocutanea settimanale da somministrare anch’esso insieme ad altri farmaci, per esempio degli analoghi del GLP-1.

AstraZeneca sta invece lavorando a un agonista selettivo del recettore AMY3R a lunga durata d’azione. Le sperimentazioni sono in fase 2 e il farmaco potrebbe essere sia un’alternativa sia un complemento alle terapie GLP-1. Più indietro nelle sperimentazioni sono Gubra A/S e Metsera, ma gli analoghi dell’amilina di nuova generazione, da prendere da soli o in combinazione, sono davvero tanti e promettono risultati sempre migliori per chi deve perdere peso.