Allo studio un farmaco innovativo tetrafunzionale per la perdita di peso

Combinando elementi di quattro ormoni in un unico farmaco, i ricercatori sperano di affrontare non solo l’obesità, ma anche le condizioni associate come il diabete di tipo 2, il cancro e le malattie cardiovascolari.

Gli scienziati della Tufts University mirano a rivoluzionare il futuro dei farmaci per la perdita di peso, sviluppando un nuovo composto che agisce su quattro ormoni intestinali invece dei soliti da uno a tre. Questi peptidi tetrafunzionali di nuova generazione potrebbero superare i limiti di farmaci attuali come Ozempic e Mounjaro, in particolare la nausea, la perdita di massa muscolare e l’aumento di peso da rimbalzo. Sfruttando un ulteriore ormone intestinale che sopprime l’appetito, il loro obiettivo è raggiungere una perdita di peso simile a quella della chirurgia bariatrica, senza gli effetti collaterali o le procedure invasive.

Farmaci per la perdita di peso come Ozempic e Wegovy sono utilizzati da oltre 15 milioni di adulti negli Stati Uniti, pari al 4,5% della popolazione. Nonostante la loro efficacia, presentano taluni svantaggi. Il loro effetto potrebbe non durare dopo l’interruzione dell’uso e gli effetti collaterali, tra cui osteoporosi e perdita di massa muscolare, hanno sollevato preoccupazioni circa i danni a lungo termine. Inducono anche nausea, che può rendere difficile proseguire il trattamento.

Ora i ricercatori della Tufts, guidati da Krishna Kumar, professore di chimica alla Robinson University, hanno progettato un nuovo composto di ultima generazione, nella speranza che possa essere più efficace e con meno effetti collaterali, come riportato in un articolo pubblicato sul Journal of the American Chemical Society.

Mentre i farmaci per la perdita di peso attualmente sul mercato e in fase di sviluppo hanno come bersaglio uno, due o addirittura tre recettori ormonali correlati al metabolismo del glucosio e al desiderio di mangiare, il team della Tufts ha identificato un quarto bersaglio che potrebbe potenzialmente migliorare ulteriormente la strategia di controllo.

“L’obesità è collegata a oltre 180 diverse patologie, tra cui cancro, malattie cardiovascolari, osteoartrite, malattie epatiche e diabete di tipo 2, e colpisce oltre 650 milioni di persone in tutto il mondo”, ha affermato Kumar. “Ciò che ci spinge è l’idea di poter progettare un singolo farmaco per trattare l’obesità e contemporaneamente mitigare il rischio di sviluppare una lunga lista di problemi di salute che affliggono la società”.

Come funzionano i farmaci

Dopo aver mangiato, il nostro intestino e il nostro cervello attivano un “indicatore di carburante” ormonale che regola i livelli di glucosio e ci dice quando abbiamo mangiato abbastanza.

L’ormone peptide glucagone-simile 1 (GLP-1) viene rilasciato per contribuire a stimolare la produzione di insulina e l’assorbimento del glucosio nei muscoli e in altri tessuti. Con le cellule ora rifornite di energia, il livello di glucosio nel sangue torna alla normalità. Ozempic utilizza il GLP-1 con lievi modifiche per aumentarne la disponibilità nel flusso sanguigno. Il suo successo nel controllo della glicemia ha spinto l’American Diabetes Association a raccomandarlo, insieme ad altri farmaci a base di GLP-1, come nuovi trattamenti iniettabili di prima linea per il diabete, prima dell’insulina.

Ma il GLP-1 agisce anche direttamente sul cervello, facendoci sentire sazi dopo un pasto, e rallenta la velocità con cui il contenuto dello stomaco viene svuotato nell’intestino, favorendo un rilascio più uniforme di nutrienti e glucosio nel flusso sanguigno. Ecco perché è diventato estremamente popolare anche come trattamento per la perdita di peso.

Tuttavia, non si tratta ancora di una strategia farmacologica perfetta per la perdita di peso. “Il problema principale con i farmaci a base di GLP-1 è che devono essere iniettati una volta alla settimana e possono indurre una forte sensazione di nausea”, ha affermato Kumar. “Fino al 40% delle persone che li usano smette dopo il primo mese”.

Un secondo ormone rilasciato dopo i pasti è il peptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP). Ci fa anche sentire sazi dopo un pasto. Il GIP assomiglia molto al GLP-1, quindi, invece di somministrare due farmaci, i ricercatori hanno creato un peptide che incorpora elementi strutturali di entrambi: quella che nello sviluppo di farmaci viene definita una chimera. Questo farmaco, chiamato Mounjaro o Zepbound (i nomi commerciali della tirzepatide), ha l’ulteriore vantaggio di ridurre significativamente la nausea. Essendo un trattamento più tollerabile, potrebbe superare Ozempic nel mercato della perdita di peso.

“E poi c’è un terzo ormone, il glucagone”, ha detto Kumar. “Paradossalmente, aumenta effettivamente la glicemia, ma allo stesso tempo aumenta il dispendio energetico nelle cellule del corpo, aumenta la temperatura corporea e sopprime l’appetito”. Aggiungendo il glucagone al mix, GLP-1 e GIP finiscono per neutralizzarne l’effetto di aumento del glucosio, lasciando che le restanti funzionalità di tutti e tre gli ormoni lavorino insieme per favorire la perdita di peso.

Il glucagone ha anche una struttura simile a GLP-1 e GIP, quindi gli sviluppatori di farmaci hanno creato un singolo peptide chimera che incorpora elementi di tutti e tre gli ormoni, riconoscibili dai loro tre recettori distinti. Questo farmaco, chiamato retatrudide, è attualmente in fase di sperimentazione clinica, che indica una perdita di peso ottenibile ancora maggiore (fino al 24%) rispetto ai farmaci originali a base di GLP-1 (6-15%).

Puntare al Gold Standard della perdita di peso con un quarto obiettivo

“L’obiettivo che le persone cercano di raggiungere è la chirurgia bariatrica”, ha detto Kumar. Si tratta di un intervento chirurgico che riduce significativamente le dimensioni dello stomaco, consentendo una perdita di peso duratura fino al 30%. “Per le persone con obesità persistente e patologie potenzialmente fatali associate, diventa un trattamento necessario ma invasivo.”

Gli attuali farmaci iniettabili per la perdita di peso non sono ancora all’altezza di questo standard di riferimento, per cui i chimici della Tufts si stanno concentrando su una riprogettazione del farmaco che potrebbe eguagliare il risultato di perdita di peso del 30%.

“C’è un altro ormone che volevamo introdurre per completare il quartetto per il controllo del peso”, ha affermato Tristan Dinsmore, studente laureato del laboratorio Kumar e autore principale dello studio. “Si chiama peptide YY (PYY). Questa molecola viene secreta anche dall’intestino dopo un pasto e il suo compito è quello di ridurre l’appetito e rallentare il processo di svuotamento gastrico, ma attraverso meccanismi diversi da quelli del GLP-1 o del GIP. Potrebbe anche essere coinvolto direttamente nella ‘bruciatura’ dei grassi.”

Il PYY appartiene a una classe di ormoni distinta e strutturalmente non correlata alle prime tre, quindi fonderne la struttura in un peptide chimerico che imita anche GLP-1, GIP e glucagone non è stato facile. Invece, il team della Tufts è riuscito a unire due segmenti peptidici end-to-end, creando un nuovo candidato clinico “tetrafunzionale”.

“Uno dei limiti dei farmaci attuali è che la variabilità individuale, che potrebbe includere il modo in cui le persone esprimono i recettori target o rispondono ai rispettivi ormoni, può portare a risultati di perdita di peso inferiori a quelli desiderati in molti pazienti”, ha affermato Martin Beinborn, ricercatore ospite presso il Dipartimento di Chimica. “Colpendo contemporaneamente quattro diversi recettori ormonali, speriamo di migliorare le possibilità di mediare tale variabilità per raggiungere l’obiettivo di una maggiore e più costante efficacia complessiva.”

“Un secondo problema è che i pazienti tendono a riprendere peso dopo aver interrotto i farmaci attualmente disponibili correlati al GLP-1”, ha affermato Beinborn, il quale osserva che i cambiamenti nello stile di vita dovrebbero idealmente essere un complemento alla terapia farmacologica. Questo approccio a due punte non solo favorirà il raggiungimento e il mantenimento del peso forma, ma potrebbe anche contribuire a preservare la massa ossea e muscolare.

“Studi recenti indicano che il recupero ponderale dopo l’interruzione del farmaco è ritardato con i nuovi e più efficaci mimetici del GLP-1”, ha affermato. “A partire da questa osservazione, si può ipotizzare che multi-chimere simili a quella che abbiamo scoperto potrebbero avvicinarci allo standard di perdita di peso duratura della chirurgia bariatrica.”

Dinsmore TC, Cortigiano JE, Xiang S, Spenciner MV, Dobbins AR, Zhao RL, Waldman BM, Beinborn M, Kumar K. Molecular Design of Unimolecular Tetra-Receptor Agonists. J Am Chem Soc. 2025 Jun 18;147(24):20819-20832. doi: 10.1021/jacs.5c04095. Epub 2025 Jun 3. PMID: 40461942.