Confronto tra tirzepatide vs semaglutide

Secondo quanto risulta dallo studio clinico testa-a-testa SURMOUNT-5, i cui risultati sono stati pubblicati l’11 maggio 2025 dal New England Journal of Medicine la tirzepatide sarebbe  significativamente più efficace della semaglutide nella riduzione del peso corporeo in adulti obesi ma senza diabete di tipo 2. In 72 settimane, il trattamento con tirzepatide ha portato a una riduzione media del peso del 20,2% rispetto al 13,7% ottenuto con semaglutide.

Tirzepatide e semaglutide sono entrambi agonisti del recettore GLP-1, una categoria di farmaci che sta rivoluzionando il trattamento del diabete e dell’obesità. La semaglutide è una delle molecole più note della categoria, ed è approvato in Europa dal 2018. La tirzepatide invece è stata approvata nel 2022 dall’Agenzia europea dei medicinali per il trattamento del diabete, ma solo nell’aprile 2024 anche per la perdita di peso. A differenza della semaglutide, la tirzepatide ha un’azione duplice: stimola sia i recettori del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) che del GLP-1, mentre la semaglutide è un agonista esclusivo per i recettori per GLP-1. Questo permette alla tirzepatide, per esempio, di agire anche sugli adipociti, che esprimono i recettori per GIP ma non per GLP-1, e potrebbe quindi portare a un’azione più marcata nella riduzione del peso. Finora però mancava un confronto diretto della loro efficacia nel trattamento dell’obesità.

Lo studio

SURMOUNT-5 è uno studio clinico di fase 3b, multicentrico, open-label, randomizzato e controllato, condotto in 32 centri negli Stati Uniti e a Porto Rico. Lo studio è stato sponsorizzato da Eli Lilly, azienda che ha sviluppato la tirzepatide. Lo studio, guidato da Louis J. Aronne della Scuola di medicina Weill Cornell Medicine di New York (USA), ha coinvolto 751 adulti con obesità ma senza diabete di tipo 2, randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere la dose massima tollerata di tirzepatide (10 mg o 15 mg) o di semaglutide (1,7 mg o 2,4 mg) per via sottocutanea una volta alla settimana per 72 settimane. Lo studio è stato completato dall’85,1% dei partecipanti che assumevano tirzepatide e dall’84,8% dei partecipanti nel gruppo che assumeva semaglutide.

I criteri di inclusione prevedevano un indice di massa corporea (IMC) ≥30 o ≥27 con almeno una complicazione correlata all’obesità (ipertensione, dislipidemia, apnea ostruttiva del sonno o malattie cardiovascolari) e almeno un tentativo non riuscito di riduzione del peso tramite dieta. Sono stati esclusi soggetti con diagnosi di diabete, precedente o pianificato trattamento chirurgico per l’obesità, trattamento con farmaci per la riduzione del peso o agonisti del recettore GLP-1 nei 90 giorni precedenti lo screening, o una variazione di peso corporeo superiore a 5 kg nei 90 giorni precedenti lo screening.

I partecipanti avevano un’età media di 44,7 anni, prevalentemente donne (64,7%) e bianche (76,1%). Il peso corporeo medio di partenza era di 113 kg, con un IMC medio di 39,4 e una circonferenza media alla vita di 118,3 cm. La durata media dell’obesità riportata era di 16 anni, e il 50,1% dei partecipanti presentava almeno due complicazioni correlate all’obesità.

L’esito primario era la variazione percentuale del peso corporeo dal basale alla settimana 72. Gli esiti secondari chiave comprendevano riduzioni di peso di almeno 10%, 15%, 20% e 25% e la variazione della circonferenza alla vita.

I risultati mostrano una chiara superiorità della tirzepatide rispetto alla semaglutide nella riduzione del peso. La variazione media del peso corporeo alla settimana 72 è stata del -20,2% (95% IC da -21,4% a -19,1%) con tirzepatide e -13,7% (95% IC da -14,9% a -12,6%) con semaglutide, con una differenza del 6,5% (p<0,001). In entrambi i gruppi di trattamento, la riduzione di peso è stata circa il 6% maggiore nelle donne rispetto agli uomini.

La superiorità della tirzepatide è ancora più evidente guardando alle soglie di diminuzione del peso. Tra i partecipanti che assumevano tirzepatide, l’81,6% ha perso almeno il 10% del peso corporeo (contro il 60,5% con semaglutide), il 64,6% ha perso almeno il 15% (contro il 40,1%), il 48,4% ha perso almeno il 20% (contro il 27,3%) e il 31,6% ha perso almeno il 25% (contro il 16,1%). Il 19,7% dei partecipanti nel gruppo tirzepatide ha raggiunto una riduzione di peso pari o superiore al 30%, rispetto al 6,9% nel gruppo semaglutide.

Miglioramento dei fattori di rischio e pochi eventi avversi

Entrambi i trattamenti hanno migliorato i fattori di rischio cardiometabolici. La pressione arteriosa sistolica è calata con tirzepatide (variazione media: -10,2 mmHg) e con semaglutide (variazione media: -7,7 mmHg). Anche i livelli di emoglobina glicata, glicemia a digiuno e profilo lipidico sono migliorati con entrambi i trattamenti, coerentemente con i risultati di studi precedenti; tali miglioramenti sono correlati alla riduzione del peso.

Il profilo di sicurezza dei due farmaci è coerente con gli studi precedenti. Il 76,7% dei partecipanti trattati con tirzepatide e il 79% dei partecipanti trattati con semaglutide ha riportato eventi avversi, di norma lievi o moderati. I più comuni sono stati gastrointestinali (nausea, costipazione, diarrea e vomito) verificatisi principalmente durante la fase di aumento del dosaggio. Le reazioni al sito di iniezione sono state decisamente più comuni nel gruppo tirzepatide (8,6%) rispetto al gruppo semaglutide (0,3%), mentre gli eventi gastrointestinali hanno portato all’interruzione del trattamento più frequentemente nel gruppo semaglutide (5,6%) rispetto al gruppo tirzepatide (2,7%). Il 4,1% ha riportato eventi avversi seri, con un’incidenza simile nei due gruppi; un caso di pancreatite è stato riportato tra i partecipanti che assumevano semaglutide.

È importante ricordare che si tratta di uno studio sponsorizzato e open-label, in cui quindi sperimentatori e pazienti conoscevano il farmaco con cui erano trattati. I risultati però sono in linea con gli studi in doppio cieco precedenti, come SURMOUNT-1. In ogni caso i dati suggeriscono che agire su entrambi i recettori per GIP e per GLP-1, che hanno espressioni sovrapposte ma anche distinte in diverse regioni del cervello e nei tessuti periferici, possa essere una strategia farmacologica superiore nella riduzione del peso. Se la perdita di peso si accompagna, inoltre, alla normalizzazione della pressione e di altri fattori di rischio di eventi cardiovascolari, farmaci di questo tipo potrebbero avere effetti ancora più rilevanti sull’aspettativa di vita dei pazienti.

Aronne LJ, Horn DB, le Roux CW, Ho W, Falcon BL, Gomez Valderas E, Das S, Lee CJ, Glass LC, Senyucel C, Dunn JP; SURMOUNT-5 Trial Investigators. Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2025 May 11. doi: 10.1056/NEJMoa2416394. Epub ahead of print. PMID: 40353578.