Una dieta ricca di grassi innesca una disfunzione metabolica nelle cellule che porta ad aumento di peso

I ricercatori hanno scoperto che le diete ricche di grassi innescano disfunzioni metaboliche nelle cellule, provocando un aumento di peso, ma questi effetti possono essere invertiti grazie ad un trattamento con un antiossidante.

Seguire una dieta ricca di grassi può portare a diversi problemi di salute, non solo all’aumento di peso, ma anche a un aumento del rischio di diabete e di altre malattie croniche. In effetti, un’alimentazione ricca di grassi si associa, a livello cellulare, a centinaia di cambiamenti. I ricercatori del MIT hanno ora mappato alcuni di questi cambiamenti, concentrandosi sulla disregolazione degli enzimi metabolici associata all’aumento di peso.

Lo studio, condotto sui topi, ha rivelato che centinaia di enzimi coinvolti nel metabolismo di zuccheri, lipidi e proteine sono influenzati da una dieta ricca di grassi e che queste alterazioni portano a un aumento della resistenza all’insulina e all’accumulo di molecole dannose chiamate specie reattive dell’ossigeno. Questi effetti erano più pronunciati nei maschi che nelle femmine.

I ricercatori hanno anche dimostrato che la maggior parte del danno poteva essere invertita somministrando ai topi un antiossidante insieme alla loro dieta ricca di grassi.

In studi precedenti, il laboratorio di Forest White, autore senior dell’articolo, ha scoperto che una dieta ricca di grassi stimola le cellule ad attivare molte delle stesse vie di segnalazione legate allo stress cronico. Nel nuovo studio, i ricercatori hanno voluto esplorare il ruolo della fosforilazione enzimatica in queste risposte.

La fosforilazione, ovvero l’aggiunta di un gruppo fosfato, può attivare o disattivare l’attività enzimatica. Questo processo, controllato da enzimi chiamati chinasi, consente alle cellule di rispondere rapidamente alle condizioni ambientali regolando con precisione l’attività degli enzimi presenti al loro interno.

È noto che molti enzimi coinvolti nel metabolismo, ovvero nella conversione del cibo nei mattoni di molecole fondamentali come proteine, lipidi e acidi nucleici, subiscono un processo di fosforilazione.

I ricercatori hanno iniziato analizzando i database di enzimi umani che possono essere fosforilati, concentrandosi sugli enzimi coinvolti nel metabolismo. Hanno scoperto che molti degli enzimi metabolici che subiscono fosforilazione appartengono a una classe chiamata ossidoreduttasi, che trasferiscono elettroni da una molecola all’altra. Questi enzimi sono fondamentali per reazioni metaboliche come la glicolisi, ovvero la scomposizione del glucosio in una molecola più piccola nota come piruvato.

Tra le centinaia di enzimi identificati dai ricercatori figurano IDH1, coinvolto nella scomposizione degli zuccheri per generare energia, e AKR1C1, necessario per il metabolismo degli acidi grassi. I ricercatori hanno anche scoperto che molti enzimi fosforilati sono importanti per la gestione delle specie reattive dell’ossigeno, necessarie per molte funzioni cellulari ma che possono essere dannose se accumulate in quantità eccessive.

La fosforilazione di questi enzimi può renderli più o meno attivi, poiché interagiscono tra loro per rispondere all’assunzione di cibo. La maggior parte degli enzimi metabolici identificati in questo studio è fosforilata in siti presenti in regioni dell’enzima importanti per il legame con le molecole su cui agiscono o per la formazione di dimeri, coppie di proteine che si uniscono per formare un enzima funzionale.

Per esplorare l’importanza della fosforilazione nel controllo del flusso attraverso le reti metaboliche in un modello animale, i ricercatori hanno confrontato due gruppi di topi, uno sottoposto a una dieta ricca di grassi e uno a una dieta normale. Hanno scoperto che, nel complesso, la fosforilazione degli enzimi metabolici portava a uno stato disfunzionale in cui le cellule si trovavano in uno squilibrio redox, il che significava che le loro cellule producevano più specie reattive dell’ossigeno di quante ne potessero neutralizzare. Questi topi sono anche diventati sovrappeso e hanno sviluppato insulino-resistenza.

Questi effetti erano molto più pronunciati nei topi maschi rispetto alle femmine. I ricercatori hanno scoperto che le femmine erano in grado di compensare meglio la dieta ricca di grassi attivando i meccanismi coinvolti nella trasformazione dei grassi e nel loro metabolismo per altri usi.

I ricercatori hanno anche scoperto che somministrando ai topi sottoposti a una dieta ricca di grassi un antiossidante chiamato BHA, molti di questi effetti si invertivano. Questi topi hanno mostrato una significativa riduzione dell’aumento di peso e non sono diventati prediabetici, a differenza degli altri topi alimentati con una dieta ricca di grassi.

Sembra che il trattamento antiossidante riporti le cellule a uno stato più equilibrato, con meno specie reattive dell’ossigeno, affermano i ricercatori. Inoltre, gli enzimi metabolici hanno mostrato un riadattamento sistemico e un cambiamento nello stato di fosforilazione in quei topi. Resta però da approfondire la questione se il trattamento antiossidante possa essere un metodo efficace per prevenire o curare la disfunzione metabolica associata all’obesità e quale sarebbe il momento ottimale per tale trattamento.

Tamir TY, Chaudhary S, Li AX, Trojan SE, Flower CT, Vo P, Cui Y, Davis JC, Mukkamala R, Venditti FN, Hillis AL, Toker A, Vander Heiden MG, Spinelli JB, Kennedy NJ, Davis RJ, White FM. Structural and systems characterization of phosphorylation on metabolic enzymes identifies sex-specific metabolic reprogramming in obesity. Mol Cell. 2025 May 21:S1097-2765(25)00412-5. doi: 10.1016/j.molcel.2025.05.007. Epub ahead of print. PMID: 40441152.