Nei modelli preclinici, i ricercatori hanno identificato un meccanismo molecolare chiave tramite il quale lo stress e l’obesità innescano cambiamenti nelle cellule pancreatiche che possono portare al cancro. In particolare, è stato scoperto che i neurotrasmettitori correlati allo stress e gli ormoni correlati all’obesità attivano una proteina chiamata CREB, che è collegata alla crescita delle cellule tumorali, attraverso diversi percorsi biologici. Gli ormoni dello stress attivano il percorso del recettore β-adrenergico/PKA, mentre i segnali correlati all’obesità utilizzano principalmente il percorso PKD. Ciò suggerisce che sia lo stress che l’obesità possono alimentare la crescita del cancro al pancreas attraverso meccanismi simili.

Negli esperimenti sui topi, una dieta ricca di grassi da sola ha portato alla crescita di lesioni pancreatiche precancerose. Tuttavia, quando i topi hanno sperimentato anche lo stress da isolamento sociale, hanno sviluppato lesioni ancora più avanzate.

Lo studio ha anche scoperto che l’isolamento sociale ha avuto un impatto più forte sullo sviluppo del cancro nei topi femmina rispetto ai topi maschio. I ricercatori ipotizzano che la risposta biologica delle donne allo stress, probabilmente influenzata dagli estrogeni e dall’aumentata attività dei recettori β-adrenergici, possa renderle più suscettibili ai rischi di cancro correlati allo stress.

I risultati suggeriscono che gli ormoni dello stress e gli ormoni correlati all’obesità attivano percorsi chiave che promuovono il cancro, accelerando potenzialmente l’insorgenza del cancro al pancreas. Una possibile soluzione, suggeriscono i ricercatori, è quella di esplorare l’uso di farmaci esistenti per ridurre questo rischio. Poiché i recettori β-adrenergici svolgono un ruolo cruciale nella crescita del cancro correlato allo stress, i betabloccanti comunemente usati, che sono farmaci prescritti per l’ipertensione, potrebbero essere riutilizzati per aiutare ad attenuare questi effetti.

Sun X, Teper Y, Sinnett-Smith J, Markarian M, Hines OJ, Li G, Eibl G, Rozengurt E. Stress and Obesity Signaling Converge on CREB Phosphorylation to Promote Pancreatic Cancer. Mol Cancer Res. 2025 Mar 3;23(3):236-249. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-24-0785. PMID: 39642318; PMCID: PMC11875952.

L'articolo La combinazione di stress e obesità sembra promuovere fortemente lo sviluppo e la crescita del cancro al pancreas. proviene da amaperbene.it.

Il cancro al pancreas è una delle neoplasie più fatali, in gran parte perché alla maggior parte dei pazienti viene diagnosticata solo dopo che il cancro ha già metastatizzato. Il tasso di sopravvivenza relativa a cinque anni per i pazienti diagnosticati nelle prime fasi, prima che il cancro si diffonda dal pancreas, è del 44,3%, ma è solo del 3,2% per quelli con diagnosi di malattia metastatica. Pertanto è della massima importanza diagnosticare i pazienti il ​​prima possibile in modo che si abbia l’opportunità di ricevere interventi chirurgici e trattamenti potenzialmente curativi. Purtroppo, la diagnosi precoce del cancro al pancreas rimane difficile a causa dei sintomi non specifici della malattia e perché il pancreas si trova in profondità nell’addome, dove non può essere facilmente palpato durante il trattamento. Inoltre, i biomarcatori esistenti, come CA19-9, non sono affidabili da soli per rilevare il cancro al pancreas in stadio iniziale.

Goel, Xu e colleghi hanno esplorato il potenziale di una biopsia liquida basata su esosomi per rilevare il cancro del pancreas nelle fasi iniziali. Le biopsie liquide esaminano il sangue o altri fluidi biologici per individuare segnali del cancro, come materiale genetico o cellule disperse dai tumori. I ricercatori hanno sviluppato un nuovo approccio di biopsia liquida che ha analizzato vescicole specializzate chiamate esosomi, che vengono versate nel sangue dalle cellule cancerose e sane. Gli esosomi trasportano carichi molecolari da una cellula all’altra come forma di comunicazione intercellulare.

“Gli esosomi conservano il contenuto citoplasmatico della cellula da cui sono stati eliminati, replicando essenzialmente la biologia del loro tessuto di origine”, ha spiegato Xu. I ricercatori hanno identificato otto microRNA (piccole molecole di RNA non codificanti) che sono stati trovati unicamente negli esosomi rilasciati dai tumori del pancreas. Li hanno combinati con cinque marcatori di DNA libero trovati nel sangue di pazienti affetti da cancro al pancreas per sviluppare una firma associata a questa malattia.

I ricercatori avevano precedentemente testato le prestazioni della loro biopsia liquida basata su esosomi in una coorte di 95 individui provenienti dagli Stati Uniti o dal Giappone, riportando un tasso di rilevamento del cancro al pancreas del 98%. L’ultimo studio ha cercato di valutare la biopsia liquida in ampie coorti potenziali provenienti da più istituzioni e paesi.

Lo studio ha arruolato individui provenienti da:

• Giappone (150 con cancro al pancreas; 102 donatori sani);
• Stati Uniti (139 con cancro al pancreas; 193 donatori sani);
• Corea del Sud (184 con cancro al pancreas; 86 donatori sani); E
• Cina (50 con cancro al pancreas; 80 donatori sani).

La firma della biopsia liquida è stata addestrata sulle informazioni della coorte giapponese e convalidata nelle coorti di Stati Uniti, Corea del Sud e Cina. Goel, Xu e colleghi hanno riferito che il loro approccio alla biopsia liquida ha rilevato:

• 93% dei tumori al pancreas nella coorte statunitense;
• 91% dei tumori al pancreas nella coorte sudcoreana; E
• 88% dei tumori al pancreas nella coorte cinese.

Inoltre, quando hanno combinato la loro firma con il marcatore del cancro del pancreas CA19-9, il test della biopsia liquida ha rilevato accuratamente il 97% dei tumori del pancreas allo stadio 1-2 nella coorte statunitense. I tumori pancreatici allo stadio 1 sono confinati al pancreas; alcuni tumori allo stadio 2 si sono diffusi ai linfonodi vicini ma non a siti distanti.

“Abbiamo stabilito una firma basata sugli esosomi che combina microRNA esosomiali e DNA libero da cellule per identificare in modo affidabile i pazienti con cancro al pancreas in stadio iniziale”, ha affermato Xu. “Il nostro approccio offre un test di biopsia liquida superiore alla sola misurazione del CA19-9 per la malattia in stadio iniziale”, ha aggiunto Goel. “Inoltre, abbiamo valutato l’efficacia del nostro test in diverse popolazioni, comprese popolazioni di diversa estrazione etnica e geografica.”

Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche prima che questo test possa essere utilizzato nella popolazione generale, i ricercatori hanno notato che potrebbe apportare benefici ad alcuni gruppi ad alto rischio di cancro al pancreas, come quelli con pancreatite cronica, diabete di nuova insorgenza o una storia familiare di tumore del pancreas.

Una limitazione dello studio era il numero limitato di individui neri inclusi nelle coorti di studio. Un’altra limitazione era la mancanza di un controllo stabilito dei microRNA rispetto al quale normalizzare i livelli dei microRNA candidati utilizzati per sviluppare la firma.

AACR (American Association for Cancer Research, San Diego, April 8, 2024 – Goel A, Xu C, et al. An Exosome-based Liquid Biopsy Shows Promise for Early Detection of Pancreatic Cancer, April 8, 2024 - AACR (American Association for Cancer Research, San Diego, April 7, 2024

L'articolo Una biopsia liquida basata su esosomi è promettente per la diagnosi precoce del cancro al pancreas proviene da amaperbene.it.

La scoperta è stata fatta dal gruppo di ricerca diretto da Davide Melisi, docente di oncologia medica dell’Università di Verona e responsabile dell’Unità di Terapie sperimentali dell’Azienda ospedaliera universitaria di Verona, e rappresenta un passo in avanti per il trattamento del cancro al pancreas.

I dati raccolti con questo studio dimostrano che il microambiente del tumore pancreatico, e in particolare i suoi fibroblasti, rispondono all’inibizione del Tgfß (Transforming growth factor beta) con la produzione di un nuovo fattore, l’autotaxina. Quest’ultima a sua volta induce resistenza e limita l’attività di questa strategia terapeutica. I ricercatori hanno dimostrato questo effetto sia in animali di laboratorio con cancro del pancreas, sia in pazienti trattati nell’ambito di sperimentazioni cliniche. L’impiego combinato di inibitori di Tgfß e del nuovo inibitore di autotaxina, IOA289, rende le cellule tumorali molto più sensibili alla chemioterapia. Su questa base è stata avviata una sperimentazione clinica di fase 1 della combinazione dell’inibitore di autotaxina, IOA289, con la chemioterapia in pazienti con nuova diagnosi di malattia avanzata.

Lo studio

L’inibitore del recettore TGFβ galunisertib ha dimostrato efficacia nei pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) nello studio randomizzato di fase II H9H-MC-JBAJ, che ha confrontato galunisertib più l’agente chemioterapico gemcitabina con la sola gemcitabina. Tuttavia, ulteriori segnali paracrini stromali potrebbero conferire una resistenza adattativa che limita l’efficacia di questa strategia terapeutica. Qui, abbiamo scoperto che l’autotassina, un enzima secreto che promuove l’infiammazione e la fibrosi generando acido lisofosfatidico (LPA), media la resistenza adattativa all’inibizione del recettore TGFβ. Il blocco della segnalazione del TGFβ ha indotto l’inclinazione dei fibroblasti associati al cancro (CAF) verso un fenotipo infiammatorio (iCAF). Gli iCAF erano responsabili di una significativa secrezione di autotassina. L’autotassina paracrina ha aumentato la segnalazione LPA-NFκB nelle cellule tumorali che hanno innescato la resistenza al trattamento. L’inibitore dell’autotassina IOA-289 ha soppresso l’attivazione di NFκB nelle cellule PDAC e ha superato la resistenza a galunisertib e gemcitabina. In modelli murini ortotopici immunocompetenti, IOA-289 ha esercitato sinergia con galunisertib nel ripristinare la sensibilità alla gemcitabina. Ancora più importante, il trattamento con galunisertib ha aumentato significativamente i livelli plasmatici di autotassina nei pazienti arruolati nello studio H9H-MC-JBAJ e la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata significativamente più lunga nei pazienti senza aumento di autotassina dopo il trattamento con galunisertib rispetto a quelli con aumento di autotassina. Questi risultati stabiliscono che la secrezione di autotassina da parte dei CAF è aumentata dall’inibizione del TGFβ e che i livelli di autotassina circolante predicono la risposta all’approccio terapeutico combinato di gemcitabina più galunisertib.

Significato: l’inibizione del TGFβ indirizza i fibroblasti associati al cancro verso un fenotipo infiammatorio che secerne autotassina per guidare la resistenza adattativa nel PDAC, rivelando l’autotassina come bersaglio terapeutico e biomarcatore della risposta al galunisertib.

Pietrobono S, Sabbadini F, Bertolini M, Mangiameli D, De Vita V, Fazzini F, Lunardi G, Casalino S, Scarlato E, Merz V, Zecchetto C, Quinzii A, Di Conza G, Lahn M, Melisi D. Autotaxin Secretion Is a Stromal Mechanism of Adaptive Resistance to TGFβ Inhibition in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Cancer Res. 2024 Jan 2;84(1):118-132. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-0104. PMID: 37738399; PMCID: PMC10758691.

L'articolo L’autotassina come bersaglio terapeutico per il cancro al pancreas proviene da amaperbene.it.

Uno studio appena pubblicato su Nature Communications dal gruppo di ricerca del professor Giampaolo Tortora, ordinario di Oncologia medica all’Università Cattolica del Sacro Cuore e direttore del Comprehensive Cancer Center del Policlinico Gemelli, viene a colmare in parte questo gap di conoscenza. I ricercatori hanno infatti individuato dei biomarcatori tessutali specifici, una sorta di impronta digitale molecolare, che consente di distinguere con certezza le forme benigne da quelle ad alto grado di malignità o ad alto rischio di trasformazione maligna.

Per arrivare a questi risultati, i ricercatori hanno esaminato una quantità incredibile di dati su pezzi operatori di pazienti trattati al Gemelli nel corso degli ultimi dieci anni, avvalendosi di analisi omiche e in particolare di sofisticate tecnologie di trascrittomica e proteomica spaziale.

Il loro lavoro ha così consentito di individuare sul tessuto tumorale le “firme molecolari” che indicano una displasia di basso grado (HOXB3 e ZNF117), quelle dei casi “borderline” (SPDEF) e infine i marcatori di displasia di alto grado, cioè delle forme sicuramente maligne (NKX6-2).

Questo lavoro non solo fornisce un importante nuovo strumento diagnostico per differenziare le lesioni pancreatiche pre-tumorali benigne da quelle maligne, ma getta luce anche sul ruolo dell’attivazione di alcuni geni (TNFalfa e MYC) nella progressione degli IPNM da una forma benigna a una maligna (adenocarcinoma pancreatico duttale, o PDAC).

Cosa sono gli IPMN

Le neoplasie mucinose papillari intraduttali pancreatiche sono lesioni cistiche che si sviluppano all’interno dei dotti pancreatici e che contengono al loro interno dei “tralci” di tessuto (proiezioni papillari) rivestiti di epitelio mucoso. La frequenza di queste cisti dal comportamento incerto, che si scoprono per caso in occasione di una TAC o una RMN fatta per altro motivo, è in aumento e cresce con l’avanzare dell’età. Una recente metanalisi della Mayo Clinic (Usa) rivela che gli IPMN vengono scoperti per caso nell’11% circa degli over 50 sottoposti a TAC addominale. Mancano però dati certi di prevalenza e incidenza.

Questi tumori originano dai dotti pancreatici e sono considerati precursori dell’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC), una neoplasia estremamente aggressiva per la quale si dispone di limitate opzioni terapeutiche. Ma con le conoscenze attuali non è possibile prevedere l’andamento della loro storia naturale e individuare dunque con certezza quelli a maggior rischio di trasformazione maligna. Le forme considerate ad alto rischio (sulla base del quadro TAC) vengono sottoposte subito a intervento chirurgico, mentre quelle a basso rischio, a sorveglianza (cioè a RMN ogni 6 mesi).

“Finora dunque – spiega il prof. Tortora – la stratificazione del rischio degli IPMN viene fatto solo in base alle caratteristiche cliniche (ad alto rischio sono soprattutto gli IPMN che si sviluppano nei dotti principali) e radiologiche (TAC, RMN), mentre non si disponeva di criteri che tenessero conto della loro biologia. Questo fa sì che fino al 10% degli IPMN considerati a “basso rischio” – ammette il prof. Tortora – sfugga a una corretta valutazione e, nel tempo, possa dar luogo a un tumore aggressivo”.

La ricerca condotta presso l’Università Cattolica e il Policlinico Gemelli – dà invece un importante contributo all’individuazione delle lesioni ad alto potenziale di trasformazione maligna. “E si tratta di un’indicazione importante – sottolinea il prof. Tortora – perché se è fondamentale individuare le lesioni ad alto rischio di trasformazione maligna, altrettanto determinante è definire le caratteristiche di “benignità”, per evitare ai pazienti un intervento chirurgico inutile, molto invasivo e non privo di rischi”.

Una volta fatta diagnosi di IPMN il paziente viene sottoposto a un controllo con RMN ogni 6 mesi per tenere sotto controllo la lesione e sottoporla a biopsia se cambia aspetto. Grazie ai dati della ricerca, è possibile evidenziare che le forme a minore o a maggior rischio di trasformazione maligna si differenziano per l’espressione di alcuni geni e proteine; in particolare, l’espressione del gene NKX6-2, conferisce un aumentato rischio di differenziazione maligna; al contrario, l’espressione dei geni HOXB3 e ZNF117 indica una displasia di basso grado, quindi una condizione di benignità. Ciò consente una più corretta valutazione del caso ai fini terapeutici.

Agostini, A., Piro, G., Inzani, F. et al. Identification of spatially-resolved markers of malignant transformation in Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms. Nat Commun 15, 2764 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-46994-2

L'articolo Scoperta l’impronta digitale molecolare delle lesioni pre-tumorali del pancreas proviene da amaperbene.it.

Secondo uno studio svedese, esiste un legame tra il consumo regolare di questi alimenti e il tumore al pancreas. In pratica, basterebbe l’equivalente di una salsiccia al giorno (50g) nel menù per aumentare il pericolo del 19%. Per fortuna, la chance di ammalarsi di questa rara forma tumorale ad alta letalità resta bassa. Il fatto di mangiare carne rossa, oltre a quella processata, era stato collegato già in passato a un tipo di tumore (al colon).

Ora il lavoro condotto da Susanna Larsson del Karolinska Institutet di Stoccolma e pubblicato sul “British Journal of Cancer” aggiunge nuovi timori. Il lavoro ha analizzato i dati di 11 trial relativi a 6.643 pazienti con tumore al pancreas, scoprendo che il rischio per i golosi di salsicce e affini aumenta del 19% per ogni 50g di queste carni in più al giorno. Insomma, due salsicce (100g) fanno salire il pericolo del 38%. L’invito è a limitare il consumo di tali alimenti.

Larsson SC, Wolk A. Red and processed meat consumption and risk of pancreatic cancer: meta-analysis of prospective studies. Br J Cancer. 2012 Jan 31;106(3):603-7. doi: 10.1038/bjc.2011.585. Epub 2012 Jan 12.

L'articolo Il consumo di insaccati aumenta il rischio di tumore al pancreas proviene da amaperbene.it.

Uno studio prospettico di coorte circa l’utilizzo di antiossidanti con l’alimentazione, attraverso il ricorso ​​per la prima volta a diari alimentari, ha dimostrato la presenza di un’associazione inversa tra l’assunzione totale con la dieta di antiossidanti come il selenio e la vitamina E ed il rischio di sviluppare un cancro al pancreas.

Banim PJR, Luben R, McTaggart A, Welch A, Wareham N, Khaw K-T, Hart AR. Dietary antioxidants and the aetiology of pancreatic cancer: a cohort study using data from food diaries and biomarkers. Gut doi:10.1136/gutjnl-2011-301908

L'articolo Ridurre il rischio di cancro al pancreas proviene da amaperbene.it.