La metilazione del DNA è una delle modifiche epigenetiche più ampiamente studiate; essa comporta l’aggiunta di un gruppo metilico ai residui di citosina all’interno dei siti CpG. Questa reazione è catalizzata dalle DNA metiltransferasi (DNMT) ed è essenziale per la stabilità del genoma, il silenziamento genico e la differenziazione cellulare, e la sua disregolazione; modelli aberranti di metilazione del DNA sono stati implicati nel cancro, nella neurodegenerazione, nelle malattie cardiovascolari e metaboliche e nei disturbi legati all’età.

1. Che cosa sono le metiltransferasi

Le metiltransferasi sono una classe di enzimi che trasferiscono un gruppo metile (–CH₃) da una molecola donatrice (di solito la S-adenosilmetionina, SAM) ad altre molecole biologiche (a substrati come DNA, RNA, proteine o piccoli composti).

Questo processo si chiama metilazione ed è una delle principali modificazioni epigenetiche, cioè regolazioni dell’espressione genica che non cambiano la sequenza del DNA ma ne influenzano il funzionamento.

In pratica:

Le metiltransferasi sono “interruttori biochimici” che regolano quali geni vengono attivati o silenziati.

Giocano un ruolo cruciale nell’epigenetica regolando l’espressione genica tramite la metilazione e nel metabolismo di farmaci.

2. Tipi principali di metiltransferasi
3. a) DNA metiltransferasi (DNMT): Aggiungono gruppi metilici alla citosina nel DNA (isole CpG), solitamente reprimendo la trascrizione genica e silenziando i geni. Sono fondamentali per lo sviluppo embrionale, l’invecchiamento e l’infiammazione.

Esistono due classi principali di DNMT: le metiltransferasi di mantenimento, principalmente DNMT1, che assicurano la fedele eredità dei modelli di metilazione durante la replicazione del DNA, e le metiltransferasi de novo, DNMT3A e DNMT3B, che stabiliscono nuovi modelli di metilazione durante lo sviluppo precoce.

Sebbene gli enzimi de novo siano per lo più attivi durante l’embriogenesi, prove emergenti suggeriscono che mantengano un’attività residua nei tessuti somatici adulti, contribuendo al continuo rimodellamento epigenetico per tutta la durata della vita. La modulazione dell’attività DNMT è quindi di notevole interesse per l’identificazione di strategie nutrizionali volte a rallentare l’invecchiamento epigenetico e promuovere traiettorie di invecchiamento sane.

Prove recenti suggeriscono che i composti bioattivi dietetici possono influenzare la metilazione del DNA agendo come inibitori naturali della DNMT, modulando i marcatori epigenetici e influenzando così la durata della salute e la suscettibilità alle malattie.

Polifenoli, flavonoidi, isotiocianati e altri metaboliti derivati ​​dalle piante hanno dimostrato effetti diretti e indiretti sull’attività della DNMT, portando a cambiamenti globali o specifici del locus nei modelli di metilazione del DNA. Ad esempio, è stato dimostrato che l’epigallocatechina gallato (EGCG) dal tè verde, la genisteina (GE) dalla soia, la curcumina (CU) dalla curcuma e il resveratrolo dall’uva riducono l’ipermetilazione mediata dalla DNMT, riattivando così i geni oncosoppressori e modulando le vie infiammatorie. Inoltre, nutrienti come folato, colina, betaina e vitamine B2, B6 e B12 regolano l’attività DNMT attraverso la modulazione della S-adenosil-L-metionina, il donatore di metile universale nelle reazioni di metilazione del DNA. L’ipometilazione globale e l’ipermetilazione sito-specifica contribuiscono all’instabilità genomica, all’infiammazione e alla senescenza cellulare, suggerendo che i modulatori DNMT dietetici possono avere un ruolo cruciale nel rallentare l’invecchiamento epigenetico.

Ricerche emergenti evidenziano la stretta interconnessione tra dieta, microbioma intestinale e meccanismi epigenetici, evidenziando come i metaboliti microbici influenzino la disponibilità dei donatori di metile e la regolazione del DNMT, modellando così i paesaggi epigenomici associati all’età. Oltre al cancro, le alterazioni nella metilazione del DNA sono ora riconosciute come segni distintivi dell’invecchiamento. Queste modifiche in specifici siti CpG associati all’età vengono utilizzate nel calcolo dell’età di metilazione del DNA (DNAmAge), un predittore affidabile dell’invecchiamento biologico e biomarcatore delle malattie legate all’et]. Pertanto diventa fattibile intervenire con la dieta per mitigare l’invecchiamento epigenetico.

Le isole CpG sono regioni del DNA, lunghe solitamente più di 200 paia di basi, caratterizzate da un’alta concentrazione di dinucleotidi citosina-guanina (CpG) rispetto al resto del genoma. Situate spesso nei promotori dei geni, vicino al sito d’inizio della trascrizione, specialmente nei geni housekeeping. agiscono come regolatori dell’espressione genica; la loro metilazione spegne i geni, mentre la mancanza di metilazione ne permette l’attivazione. La metilazione delle citosine nelle isole CpG è una modifica epigenetica chiave che influenza la struttura della cromatina e l’accessibilità ai fattori di trascrizione. Queste regioni sono cruciali per la regolazione dell’identità cellulare e la stabilità del genoma.

1. b) Istone metiltransferasi: modificano le proteine istoniche attorno alle quali è avvolto il DNA, influenzando:

• la compattezza della cromatina
• l’accessibilità dei geni

1. c) Metiltransferasi su RNA e proteine

Hanno ruoli nella:

• regolazione della traduzione proteica
• risposta allo stress
• modulazione immunitaria

Esempi includono la catecol-O-metiltrasferasi (COMT) che degrada i neurotrasmettitori, e la tiopurina metiltransferasi (TPMT) coinvolta nel metabolismo di farmaci immunosoppres-sori.

Importanza Biologica: Regolano l’invecchiamento biologico, l’imprinting genomico e la stabilità del genoma. Un malfunzionamento è spesso associato allo sviluppo di tumori.

Questi enzimi sono studiati come bersagli terapeutici nel cancro per la loro capacità di riattivare geni soppressi.

3. Come operano le DNA metiltransferasi

Il meccanismo è relativamente semplice:

1. L’enzima riconosce una sequenza specifica nel DNA.
2. Trasferisce un gruppo metile alla citosina.
3. Questo modifica la struttura del DNA.
4. Le proteine che attivano i geni non riescono più a legarsi.

Risultato:

Il gene viene spento o ridotto nella sua espressione.

Questo processo è fondamentale per:

• sviluppo embrionale
• differenziazione cellulare
• controllo dei tumori
• regolazione dell’infiammazione

La metilazione agisce pertanto come “interruttore” epigenetico: un’ipermetilazione (eccessiva) spesso spegne geni oncosoppressori, mentre una ipometilazione può attivarli.

4. Epigenetica e invecchiamento biologico

Il 70% della tua longevità dipende da te. Solo il restante 30% è scritto nei geni. Questa consapevolezza – scientificamente provata – ci invita a spostare lo sguardo: non possiamo cambiare la nostra genetica, ma possiamo intervenire attivamente su ciò che la influenza, grazie all’epigenetica. Questa ha rivoluzionato il nostro modo di comprendere la salute, svelando il continuo dialogo tra il nostro DNA e l’ambiente. Una scoperta che cambia le regole del gioco, perché ci offre una verità potente: ogni giorno possiamo fare scelte che lasciano un’impronta positiva nel nostro futuro biologico.

L’epigenetica regola l’invecchiamento biologico modificando l’espressione genica senza alterare il DNA, accumulando cambiamenti (come la metilazione) influenzati da stile di vita e ambiente. Questi marcatori formano “orologi epigenetici” che misurano l’età biologica, spesso diversa da quella anagrafica, permettendo potenzialmente di rallentare o invertire l’invecchiamento cellulare tramite dieta, attività fisica e riduzione dello stress.

Con l’età, tuttavia, l’epigenoma va incontro a quella che viene definita deriva epigenetica, ovvero accumula modificazioni casuali (metilazione del DNA, modifiche istoniche) che alterano la funzione genica, portando all’invecchiamento dei tessuti e malattie correlate.

Caratteristiche:

• perdita della precisione dei pattern di metilazione
• ipometilazione globale del DNA
• ipermetilazione di geni specifici (es. antinfiammatori o riparativi)

Questo contribuisce alla cosiddetta:

“firma epigenetica dell’invecchiamento”, su cui si basano gli orologi epigenetici

• Orologi Epigenetici: Strumenti come gli algoritmi di Horvath, Hannum, PhenoAge e GrimAge stimano la velocità di invecchiamento, aiutando a monitorare l’efficacia di interventi anti-age.
• Età Cronologica vs Biologica: L’età cronologica è il tempo vissuto; l’età biologica (o epigenetica) misura lo stato di usura cellulare. Un’età epigenetica più alta di quella cronologica indica un invecchiamento accelerato, associato a un maggior rischio di malattie croniche.
• Fattori Influenzanti: L’invecchiamento epigenetico è guidato da fattori ambientali ed esposizioni (esposoma). Il fumo è il principale responsabile dell’invecchiamento, seguito da alcol e cattiva alimentazione.
• Reversibilità e Stile di Vita: L’epigenetica offre l’opportunità di influenzare il proprio destino biologico. Scelte salutari come una dieta corretta, attività fisica e la cessazione del fumo possono ridurre l’età biologica e l’infiammazione.

5. Disregolazione delle DNMT nell’invecchiamento

Con il tempo:

• l’attività delle DNMT diventa meno efficiente e meno coordinata.
• aumenta lo stress ossidativo e metabolico.
• si altera la disponibilità dei donatori di metile (es. SAM).

Conseguenze principali:

1) Instabilità genomica

La perdita di metilazione globale:

• aumenta mutazioni e danni al DNA
• attiva sequenze genetiche silenti (retrotrasposoni)

Questo accelera l’invecchiamento cellulare.

L’invecchiamento è pertanto associato a una ridotta metilazione nelle regioni eterocromatiche, come le sequenze ripetute e i trasposoni, riducendo la stabilità del genoma. La disregolazione delle DNMT porta a un “drift” epigenetico (deriva epigenetica), che altera le risposte allo stress, aumenta l’infiammazione cronica (inflammaging) e riduce la funzionalità dei tessuti, contribuendo a malattie legate all’età come il cancro, l’osteoartrosi e le malattie neurodegenerative. Queste alterazioni delle DNMT sono fondamentali per la formazione degli “orologi epigenetici” o orologi di metilazione del DNA, utilizzati per misurare l’età biologica rispetto a quella cronologica.

6) Senescenza cellulare

La senescenza cellulare è un processo fisiologico irreversibile in cui le cellule diventano “anziane”, smettono di dividersi ma rimangono metabolicamente attive e cominciano a produrre specifiche molecole che richiamano il sistema immunitario alla loro eliminazione e alla loro sostituzione con nuove cellule “fresche”, in grado di replicarsi e compiere il loro lavoro, fungendo da meccanismo di protezione contro i tumori.

Non sempre però la senescenza cellulare è un processo fisiologico. È stato infatti scoperto che alcuni virus possono innescare la senescenza precoce delle cellule colpite come conseguenza dello stress subìto.

Questo è stato osservato soprattutto nei tessuti più colpiti dal virus (soprattutto nasofaringe e polmone) dove le cellule invecchiate rilasciano sostanze pro-infiammatorie, proteine SASP (Senescent Associated Secreted Phenotype), che alterano il microambiente circostante e danneggiano le cellule sane vicine, con forte attivazione della cascata infiammatoria. Con l’avanzare dell’età però l’efficienza dei processi immunitari per l’eliminazione delle cellule senescenti si riduce, per cui queste vanno ad accumularsi in tessuti dell’organismo, che possono favorire malattie legate all’avanzare dell’età, come gli stessi tumori oppure stati d’infiammazione cronica.

Al presente, la ricerca si concentra sullo sviluppo di senolitici, sostanze in grado di eliminare selettivamente le cellule senescenti, o senomorfici, che riducono il rilascio di molecole infiammatorie da parte di tali cellule, per ritardare le malattie legate all’età.

7. DNMT, alterazione del metabolismo e infiammazione cronica di basso grado (inflammaging)

DNMT influenzano geni legati a:

• metabolismo energetico
• funzione mitocondriale
• risposta allo stress

Questo contribuisce alla fragilità dell’organismo

Grassi alimentari e obesità influenzano i meccanismi DNMT, in particolare nei macrofagi del tessuto adiposo (ATM), modificando la loro polarizzazione verso un fenotipo infiammatorio.

Risposte infiammatorie croniche, come quelle indotte dal fumo o da cattiva alimentazione, creano un ambiente in cui le DNMT modificano il paesaggio epigenetico.

Le alterazioni indotte dalle DNMT contribuiscono a una risposta infiammatoria silente ma sistemica che riduce le funzioni immunitarie e colpisce l’apparato vascolare e metabolico

L’inflammaging è un processo di infiammazione cronica, asintomatica e di basso grado che si sviluppa con l’avanzare dell’età, agendo come un “regista silenzioso” dell’invecchiamento. Si caratterizza per un aumento sistemico di citochine pro-infiammatorie in assenza di infezioni, accelerando il declino funzionale e il rischio di malattie croniche.

L’invecchiamento è associato a una infiammazione sistemica lieve ma persistente:

inflammaging.

La disregolazione delle DNMT contribuisce attraverso diversi meccanismi.

1. a) Attivazione di geni pro-infiammatori

Una ridotta metilazione di:

• TNF-α
• IL-6
• NF-kB

porta a una maggiore produzione di citochine infiammatorie.

Questo crea:

• un circolo vizioso tra infiammazione e alterazioni epigenetiche.

1. b) Alterazioni del sistema immunitario

Si osservano:

• immunosenescenza
• squilibrio tra cellule pro e anti-infiammatorie.

Le DNMT influenzano:

• differenziazione dei linfociti
• risposta immunitaria.

1. c) Influenza dello stile di vita

Fattori che modificano l’attività delle DNMT:

• dieta povera di nutrienti metilanti
• stress cronico
• sedentarietà
• disbiosi intestinale
• esposizione a inquinanti.

Nutrienti chiave:

• folati
• vitamina B12
• colina
• betaina
• metionina.

Ovviamente, il microbiota, che produce metaboliti utili per la regolazione epigenetica e immunitaria, svolge un ruolo fondamentale.

1. d) Stress ossidativo e mitocondri

Lo stress ossidativo:

• altera la funzione delle DNMT
• modifica il metabolismo della SAM.

Questo contribuisce all’infiammazione cronica.

8. Implicazioni pratiche per prevenzione e salute

Questo punto è strategico: la regolazione epigenetica è modificabile, quindi:
l’invecchiamento biologico non è totalmente programmato.

Interventi utili:

• alimentazione ricca di polifenoli e fibre
• sostegno al microbiota
• esercizio fisico
• sonno regolare
• gestione dello stress.

Alcuni composti naturali modulano le DNMT:

• resveratrolo
• curcumina
• catechine del tè verde.

9. Sintesi e conclusioni

Le DNA metiltransferasi sono enzimi che regolano l’attività dei geni attraverso la metilazione del DNA. Con l’invecchiamento questi sistemi diventano meno precisi, favorendo:

• instabilità genetica
• infiammazione cronica
• senescenza cellulare
• malattie legate all’età.

Stile di vita e alimentazione influenzano direttamente questi processi, rendendo possibile rallentare l’invecchiamento biologico.

• l’alimentazione non nutre solo il corpo, ma anche i batteri intestinali;
• il microbiota influenza l’infiammazione, l’invecchiamento e la salute;
• attraverso lo stile di vita si possono “attivare o spegnere” meccanismi protettivi.

Campisi M, Cannella L, Visioli F, Pavanello S. A Systematic Review of Food-Derived DNA Methyltransferase Modulators: Mechanistic Insights and Perspectives for Healthy Aging. Adv Nutr. 2025 Nov;16(11):100521. doi: 10.1016/j.advnut.2025.100521. Epub 2025 Sep 18. PMID: 40975498; PMCID: PMC12554032.

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Meccanismi di Disregolazione delle DNMT nell’Invecchiamento:

• Riduzione di DNMT1 (Ipometilazione Globale): L’espressione di DNMT1, l’enzima responsabile del mantenimento dei modelli di metilazione durante la divisione cellulare, diminuisce con l’età. Questa diminuzione provoca una riduzione generale della metilazione del DNA (ipometilazione) in tutto il genoma.
• Alterazione di DNMT3A/3B (Ipermetilazione Specifica): Al contrario, i livelli di DNMT3A e DNMT3B, deputati alla metilazione de novo (creazione di nuovi siti di metilazione), possono alterarsi, portando spesso a un’ipermetilazione dei promotori di geni specifici, inclusi quelli coinvolti nella regolazione del ciclo cellulare e nella differenziazione.
• Drift Epigenetico: La somma di questi cambiamenti nel tempo è nota come “drift epigenetico”, un fenomeno in cui l’instabilità epigenetica aumenta con l’età, portando a una perdita di precisione nell’espressione genica.

Conseguenze della Disregolazione:

• Invecchiamento Cellulare e Malattie: La combinazione di ipometilazione globale (che può causare instabilità genomica) e ipermetilazione locale (che può silenziare geni protettivi) contribuisce direttamente all’invecchiamento delle cellule e allo sviluppo di malattie croniche, come il cancro, l’osteoporosi e le neurodegenerazioni.
• Orologi Epigenetici: I modelli di metilazione alterati dalla disregolazione delle DNMT sono utilizzati per costruire “orologi epigenetici” (come quello di Horvath), che misurano l’età biologica di un tessuto in modo più preciso rispetto a quella cronologica.
• Declino Cognitivo: Negli studi sul cervello, il calo di DNMT1 è stato associato a una ridotta capacità di metilazione, che influisce negativamente sulle funzioni di apprendimento e memoria con l’invecchiamento.
• Inflammaging: La disregolazione delle DNMT, insieme ad altri fattori, contribuisce allo stato infiammatorio cronico di basso grado, noto come inflammaging.

Le modifiche epigenetiche sono potenzialmente reversibili, rendendo le DNMT e i processi di metilazione target interessanti per interventi terapeutici volti a rallentare l’invecchiamento.

La disregolazione delle DNA metiltransferasi (DNMT), gli enzimi responsabili dell’aggiunta di gruppi metile al DNA, gioca un ruolo centrale nell’invecchiamento biologico, agendo come uno dei principali motori delle alterazioni epigenetiche.

Ecco come la loro attività compromessa influenza il processo di invecchiamento:

• Instabilità genomica e ipometilazione globale: Con l’avanzare dell’età, si osserva spesso una riduzione dell’attività delle DNMT (in particolare DNMT1) che porta a una ipometilazione globale del genoma. Questo causa l’attivazione di elementi genetici solitamente silenziati, come i retrotrasposoni, aumentando l’instabilità del DNA.
• Ipermetilazione sito-specifica (orologio epigenetico): Paradossalmente, mentre il genoma si “smotiva” globalmente, alcune regioni specifiche (spesso i promotori dei geni soppressori dei tumori o geni legati al metabolismo) subiscono una ipermetilazione. Questi cambiamenti sono così prevedibili che vengono utilizzati per calcolare l’età biologica tramite i cosiddetti “orologi di metilazione”.
• Silenziamento genico e declino cellulare: La disregolazione delle DNMT porta al silenziamento errato di geni necessari per la riparazione del DNA, la risposta allo stress e la corretta funzione mitocondriale. Questo contribuisce al fenotipo di senescenza cellulare e alla perdita di omeostasi dei tessuti.
• Impatto sulle malattie senili: Alterazioni nell’espressione delle DNMT sono correlate all’insorgenza di patologie legate all’età, come il cancro, il declino cognitivo (es. Alzheimer) e malattie cardiovascolari, poiché modificano la risposta infiammatoria e la capacità delle cellule di rigenerarsi.

Cosa influenza le DNMT?

Fattori ambientali e stile di vita, come la dieta (apporto di donatori di metili come folati e vitamina B12) e l’attività fisica, possono aiutare a modulare l’attività di questi enzimi, agendo come “farmaci epigenetici” per rallentare l’invecchiamento biologico.

Specifici alimenti e integratori possono influenzare le DNA metiltransferasi (DNMT) agendo come modulatori in grado di “accendere” o “spegnere” geni specifici. Questi composti possono agire principalmente in due modi: fornendo i mattoni necessari per la metilazione (donatori di metile) o inibendo direttamente l’attività degli enzimi DNMT per prevenire l’ipermetilazione patologica.

1. Nutrienti che sostengono la metilazione (donatori di metile)

Questi nutrienti forniscono gruppi metilici (via SAM-e) necessari alle DNMT per funzionare, supportando la metilazione del DNA:

• Folati (Vitamina B9): Presenti in verdure a foglia verde, legumi, fegato.
• Vitamina B12 e B6: Fondamentali per il ciclo dei metili.
• Colina e Betaina: Presenti in uova, germe di grano, quinoa.
• Metionina: Aminoacido presente in carne e latticini.

2. Alimenti che inibiscono le DNMT (agenti bioattivi)

Molti composti naturali presenti in alimenti vegetali possono inibire l’iperattività delle DNMT, utile per riattivare geni soppressori tumorali che sono stati erroneamente “spenti”:

• Tè verde: Ricco di EGCG (epigallocatechina gallato), un potente inibitore delle DNMT.
• Crucifere: Broccoli, cavoli e cavoletti di Bruxelles contengono sulforafano.
• Curcuma: La curcumina è nota per modulare le modificazioni epigenetiche.
• Soia: La genisteina agisce inibendo le DNMT.
• Vino rosso e uva: Contengono resveratrolo.
• Aglio e cipolla: Contengono composti solforati (diallyl sulfide).

3. Integratori che influenzano la metilazione

• SAM-e (S-adenosilmetionina): L’integratore chiave per fornire direttamente il gruppo metilico, supportando la rimetilazione.
• Acido Folico/Metilfolato: Spesso utilizzato in caso di carenza per aumentare la metilazione del DNA.
• Magnesio: Necessario come cofattore per enzimi che riparano il DNA e regolano la metilazione.

Effetti sulla Salute

• Prevenzione/Invecchiamento: Una dieta sana (mediterranea) ricca di questi composti può rallentare l’invecchiamento biologico e proteggere il DNA.
• Rischi: Una dieta carente di folati/B12 o l’eccesso di cibi ultraprocessati possono alterare negativamente i modelli di metilazione, portando a ipometilazione o ipermetilazione errata.

Nota: Le modificazioni epigenetiche sono reversibili, il che significa che i cambiamenti nella dieta possono influenzare attivamente il profilo di metilazione del DNA.

Campisi M, Cannella L, Visioli F, Pavanello S. A Systematic Review of Food-Derived DNA Methyltransferase Modulators: Mechanistic Insights and Perspectives for Healthy Aging. Adv Nutr. 2025 Nov;16(11):100521. doi: 10.1016/j.advnut.2025.100521. Epub 2025 Sep 18. PMID: 40975498; PMCID: PMC12554032.

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