In Italia, non esiste ancora una emergenza fentanyl, ma vi sono segnali sulla sua circolazione.

Il fentanyl è un potente oppioide sintetico utilizzato in medicina come analgesico e anestetico. Come analgesico ha effetti simili a quelli della morfina, ma è da 50 a 100 volte più potente di quest’ultima e 30-50 volte più potente dell’eroina. Il fentanyl, essendo più potente dei due principi citati in precedenza, reagisce al dolore in tempi più limitati (30 secondi a confronto del picco max raggiunto da 2 ore di metadone o 25/35 minuti della morfina in compresse. Come la morfina è un farmaco tipicamente utilizzato per trattare il dolore in forma grave, specialmente in chirurgia, traumatologia e oncologia (ma anche in veterinaria – Carfentanyl). Alcune volte, inoltre, è usato per trattare pazienti con patologie dolorose croniche, quando resistenti ad altri oppioidi. La sua molecola ed i suoi derivati sono soggetti a controllo internazionale così come quei derivati non farmaceutici altamente potenziati, quale il 3-metilFentanyl, sintetizzati illecitamente e venduti come “eroina sintetica” o mescolati con l’eroina.

Lo stato di euforia è ciò che spinge all’uso del fentanyl, ma può avere effetti devastanti su chi lo assume per scopi diversi da quelli sanitari: sono sufficienti, infatti, appena 2-3 milligrammi della sostanza per uccidere una persona provocandone il soffocamento. La sua diffusione ha provocato negli Stati Uniti una vera e propria emergenza con circa 100mila morti nel 2022: i sequestri di fentanyl e analoghi effettuati dalla Drug Enforcement Administration (Dea) hanno raggiunto livelli record per un totale di oltre 6 tonnellate in polvere e 59,6 milioni di compresse contraffatte e contenenti fentanyl (le quantità sequestrate equivalgono a oltre 398 milioni di dosi letali). È stata tuttavia segnalata la produzione di queste molecole anche nel territorio europeo da parte di laboratori clandestini, in particolare Portogallo e Inghilterra: nel 2021, gli Stati membri dell’Ue hanno riportato 137 morti correlate a fentanyl.

Di qui l’allerta per il Governo italiano che ha varato un piano per contrastare l’eventuale diffusione del fentanyl nel Paese (Piano nazionale di prevenzione contro l’uso improprio di fentanyl e di altri oppioidi sintetici).  L’Italia è tra i primissimi in Europa ad adottare un piano articolato di prevenzione contro l’uso improprio del fentanyl.

Presentazione

Il Fentanyl ed i suoi sali si presentano sotto forma di polveri bianche granulari o cristalline. Le formulazioni farmaceutiche si presentano come soluzioni di Fentanyl citrato ad uso iniettivo, come cerotti transdermici o ancora come pasticche per uso transmucoso orale. Il Fentanyl può inoltre presentarsi in formato illegale come polvere impalpabile di colore giallo, chiamata in gergo “Persiano Bianco” (contenente 3-metilfentanyl), e a volte come “trip di carta” (sottili pezzi di cartoncino impregnati di Fentanyl).

I principali nomi commerciali del fentanil sono Dogetic, Sublimaze, Actiq, Durogesic, Duragesic, Fentanest, Effentora, Onsolis, Instanyl, Abstral e Vellofent.

Modalità d’uso

Il Fentanyl viene assunto tramite iniezione endovenosa, cerotti transdermici, pastiglie transmucose orali e compresse vestibolari. La polvere di Fentanyl o i cerotti vengono anche fumati o assunti per via intranasale (sniffati).

Farmacocinetica

Dopo la somministrazione endovenosa, il Fentanyl si distribuisce con grande rapidità nei tessuti biologici. Il farmaco si accumula nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo e viene rilasciato lentamente nel sangue. L’emivita è variabile tra le 3 e le 12 ore.

Il fentanyl viene metabolizzato principalmente a livello epatico ed eliminato per via urinaria; circa il 9% di una dose somministrata per via endovenosa si ritrova nelle feci. Quando il farmaco viene somministrato per via endovenosa, l’inizio d’azione è pressoché immediato. Il massimo effetto analgesico e depressivo respiratorio viene raggiunto nel giro di alcuni minuti. La durata d’azione dell’analgesia è di 30-60 minuti, dopo una dose endovenosa singola di 100 µg (equivalenti a 0,1 mg). Somministrato per via intramuscolare, l’inizio di azione del Fentanyl si osserva dopo circa 7-8 minuti. La durata d’azione è maggiore raggiungendo le 1-2 ore. Si deve tenere presente che la durata della depressione respiratoria indotta da fentanil può essere decisamente più lunga dell’effetto analgesico. Il fentanyl ha la proprietà di rallentare la frequenza respiratoria, ed il picco della depressione respiratoria di una singola dose per via endovenosa si nota tra i 5 ed i 15 minuti dopo l’iniezione.

Fentanyl e citocromo P450 3A4 (CYP3A4)

Il Fentanil viene metabolizzato, in modo rapido ed esteso, in prevalenza dal CYP3A4.

L’uso concomitante di Fentanil cerotto transdermico con inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (per esempio ritonavir, ketoconazolo, itraconazolo, fluconazolo, voriconazolo, troleandomicina, claritromicina, nelfinavir, nefazodone, verapamil, diltiazem e amiodarone) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanil, che a sua volta potrebbe aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia quelli indesiderati, nonché causare una grave depressione respiratoria. In questa situazione è opportuno monitorare il paziente con particolare cura e attenzione. L’uso concomitante di inibitori del CYP3A4 e di fentanil per via transdermica non è pertanto raccomandato, a meno che il paziente non sia attentamente monitorato.

L’uso concomitante di induttori del CYP3A4 (es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina), potrebbe tradursi in una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di fentanil e un effetto terapeutico diminuito.

Usi clinici

Il fentanyl per via endovenosa è ampiamente utilizzato per l’anestesia e l’analgesia, più spesso in sale operatorie e reparti di terapia intensiva. Viene spesso somministrato in combinazione con una benzodiazepina, come ad esempio midazolam (in genere preferito al diazepam per la più breve emivita) per produrre analgesia durante il periodo di anestesia. Estremamente comune è il suo utilizzo nell’induzione dell’anestesia associandolo a un agente ipnotico come propofol.

Se ne sfrutta l’azione analgesica anche in molte procedure diagnostiche o terapeutiche, quali ad esempio l’endoscopia, il cateterismo cardiaco, la chirurgia orale e altre. Inoltre il Fentanyl (in genere per via transdermica) è spesso usato nel trattamento del dolore cronico e in particolare del dolore neoplastico.

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali più importanti (oltre il 10% dei pazienti) includono diarrea, nausea, costipazione, secchezza delle fauci, sonnolenza, confusione, astenia (debolezza), e la sudorazione. Con minore frequenza (3-10% dei pazienti) si registrano dolore addominale, cefalea, affaticamento, anoressia e calo ponderale (perdita di peso), vertigini, nervosismo, allucinazioni, ansia, depressione, sintomi simil-influenzali, dispepsia, dispnea (respiro corto), ipoventilazione, apnea e ritenzione urinaria. Fentanil è stato anche associato con l’afasia. Pur essendo un analgesico più potente, il fentanil tende a indurre minore senso di nausea e minore rilascio di istamina, e di conseguenza meno prurito, rispetto alla morfina.

Come altri per altri farmaci liposolubili, la farmacodinamica di fentanil non è di facile interpretazione. I produttori riconoscono che non ci sono dati sicuri sulla farmacodinamica di fentanil nei pazienti anziani, nei soggetti cachettici o debilitati, vale a dire il tipo di paziente che spesso ricorre a fentanil per via transdermica. Questo fatto potrebbe spiegare il crescente numero di segnalazioni, registrate fin dagli anni ’70, di un grave effetto avverso, la depressione respiratoria. Nel 2006 l’agenzia statunitense Food and Drug Administration ha incominciato a tenere sotto osservazione una serie di morti sospette causate da arresti respiratori e/o cardiaci. L’agenzia del farmaco del Regno Unito ha messo in guardia i medici sui possibili rischi correlati all’uso di fentanyl solo nel settembre 2008.

Il fentanyl risulta essere una delle droghe più acquistate sul mercato clandestino delle droghe nel dark web. La droga viene acquistata prevalentemente dall’Asia, e soprattutto dalla Cina dove si situa il maggior numero di fornitori di oppiodi sintetici, e recapitata per posta in una normale busta da lettere.

Effetti psicoattivi

Il Fentanyl è un analgesico agonista forte del recettore μ per gli oppioidi; per contrastare i suoi effetti viene utilizzato il naloxone o il suboxone.

Oltre alla sua azione analgesica, il Fentanyl provoca stordimento ed euforia, quest’ultima meno marcata rispetto all’eroina e alla morfina. Si tratta di un

Conseguenze per la salute a breve termine

Tra gli effetti collaterali più comuni figurano nausea, capogiri, vomito, affaticamento, mal di testa, costipazione, anemia e edema periferico.

Danni alla salute nel lungo periodo

L’uso ripetuto sviluppa rapidamente tolleranza e dipendenza. Non appena si interrompono le somministrazioni, subentrano i sintomi tipici dell’astinenza (sudorazione, ansia, diarrea, dolore alle ossa, crampi addominali, brividi o “pelle d’oca”).

Interazioni gravi si sviluppano quando si mischia il Fentanyl con eroina, cocaina, alcool ed altri depressori del sistema nervoso centrale, come le benzodiazepine.

L’uso di farmaci antiretrovirali e inibitori della proteasi per l’HIV farebbero aumentare i livelli del plasma e, se somministrati insieme al Fentanyl, ne ridurrebbero l’eliminazione. L’overdose comporta una depressione respiratoria che può regredire con il naloxone. Può anche subentrare una morte improvvisa per arresto cardiaco o grave reazione anafilattica. Negli esseri umani sono sufficienti 2 mg di Fentanyl per essere letali.

Nei decessi in cui figurava la poli-assunzione è stata registrata una concentrazione sanguigna di circa 7 ng/ml o più. Mentre sono state registrate delle morti accidentali dopo l’uso terapeutico, si sono verificati molti decessi a seguito dell’abuso di prodotti farmacologici. Il contenuto di cerotti usati e non, assunto tramite iniezioni, fumo, per via orale o nasale, ha spesso portato a conseguenze fatali.

Fentanili non farmaceutici

In Europa e negli Stati Uniti si è registrato un numero significativo di morti a seguito dell’ingestione di fentanili sintetizzati o “creati” illecitamente, chiamati a volte fentanili non farmaceutici.  Per quanto riguarda i fentanili non farmaceutici, molti decessi – caratterizzati dalla loro repentinità –  sono stati legati all’uso di eroina combinata con il Fentanyl o uno dei suoi vari potenti analoghi, come l’alfa-metil fentanyl e il 3-metilfentanyl.

Test sugli animali condotti dal gruppo di ricerca della Janssen Pharnaceutical hanno dimostrato che la potenza analgesica del Fentanyl è 470 volte superiore a quella della morfina. Il Carfentanyl sarebbe 10 000 volte più potente della morfina.

Controllo internazionale

Il Fentanyl è contemplato dall’Allegato I della Convenzione Unica sugli stupefacenti del 1961 (a partire dal 1964). Altri derivati del Fentanyl aggiunti alla Tabella I nel 1980 includono Sufentanil e Para-fluorofentanil, mentre Alfentanil è stato aggiunto nel 1984 e Remifentanil nel 1999. In tutto 13 fentanili sono elencati in base alla Convenzione del 1961. Negli Stati Uniti, la fornitura di NPP è stata oggetto di controllo a partire da luglio 2008 e la Drug Enforcement Administration ha proposto di controllare l’anilino derivato di NPP che è l’immediato precursore del Fentanyl.

Stato legale in Italia

Il Fentanyl e una trentina dei suoi analoghi sono annotati nella Tabella I delle sostanze stupefacenti, di cui al D.P.R. n. 309/90. E’ anche riportato nella Tabella dei Medicinali, Sez. A e nell’Allegato III-bis tra i medicinali per la terapia del dolore severo che usufruiscono delle modalità prescrittive semplificate.

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