Gli aminoacidi sono numerosi ma solamente una ventina di loro partecipa alla formazione delle proteine presenti negli alimenti. Una volta ingerite le proteine vengono scomposte nei singoli aminoacidi grazie all’azione combinata di pepsina, acido cloridrico (stomaco) ed enzimi pancreatici (duodeno). I singoli aminoacidi vengono poi assorbiti dall’intestino tenue ed utilizzati prevalentemente per la sintesi proteica. Con questo termine ci si riferisce ad un processo inverso a quello digestivo che ha lo scopo di fornire all’organismo i materiali per la crescita, il mantenimento e la ricostruzione delle strutture cellulari; questa funzione è detta “plastica“.

Dal punto di vista nutrizionale gli aminoacidi possono essere suddivisi in due grandi gruppi:

• aminoacidi essenziali
• aminoacidi non essenziali

Sono definiti essenziali quegli aminoacidi che l’organismo umano non riesce a sintetizzare in quantità sufficiente a far fronte ai propri bisogni, per cui devono essere introdotti tramite la dieta.

Per l’adulto sono otto e più precisamente: fenilalanina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, treonina, triptofano e valina. Durante il periodo dell’accrescimento agli otto ricordati ne va aggiunto un nono, l’istidina, in considerazione del fatto che in questo periodo le richieste di tale aminoacido sono più elevate rispetto alla capacità di sintesi.

Oltre a partecipare alla sintesi delle proteine, intervengono nella sintesi di ormoni e vitamine, nella risposta immunitaria, nella produzione di energia, nella trasmissione degli impulsi nervosi, nella regolazione del ciclo sonno-veglia, e come catalizzatori in moltissimi processi metabolici. Ciascuno aminoacido assolve ad una specifica funzione ed è fondamentale per il corretto funzionamento dell’organismo; per questo motivo è necessario conoscere le loro concentrazioni negli alimenti e assicurarsi un’alimentazione equilibrata.

Le proteine che contengono tutti gli AA essenziali in quantità e in rapporti equilibrati vengono definite complete o nobili quelle. In generale le proteine animali sono complete e quelle vegetali sono incomplete. La dicitura nobili associata alle proteine vegetali non è corretta ed è stata introdotta per contrastare il detto secondo il quale “i legumi sono la carne dei poveri”. In realtà assumere una discreta fonte di proteine vegetali nella dieta è importantissimo e per valorizzarle ulteriormente questo concetto è stato introdotto impropriamente il termine “nobili”. In ogni caso queste carenze possono essere superate semplicemente utilizzando appropriate associazioni alimentari, come ad esempio pasta e fagioli. Si parla in questo caso di mutua integrazione perché gli aminoacidi di cui è carente la pasta vengono forniti dai fagioli e viceversa.

Particolare attenzione deve essere prestata da chi segue una dieta vegana, che deve imparare a bilanciare gli alimenti per sopperire alla mancanza di specifici nutrienti. Dal momento che non vengono ingeriti carne e derivati, è quasi inevitabile che venga meno un quantitativo importante di proteine. Per compensare il mancato introito di proteine animali si può ricorrere a cereali, alcune verdure e i legumi, che, seppure in quantità minori, sono da considerarsi fonti di aminoacidi essenziali. Tuttavia, le proteine vegetali non sono nobili, poiché incomplete; ad esempio nei cereali il triptofano e la lisina sono esigui, così come nei legumi è carente la metionina. Per un pasto completo sarebbe pertanto necessario unire entrambi gli alimenti, cereali e legumi. Ci sono poi casi particolari in cui l’apporto fornito dalle proteine vegetali potrebbe non essere sufficiente, per cui si ricorre agli integratori di aminoacidi essenziali. Questo vale in particolar modo per tutti coloro che seguono con costanza un’attività sportiva.

Sono aminoacidi non essenziali quelli che il nostro organismo riesce a sintetizzare. Si tratta, come accennato, di elementi costitutivi (monomeri) delle proteine. Gli amminoacidi che compaiono nelle proteine di tutti gli organismi viventi sono 20 (anche se evidenze recenti suggeriscono che questo numero potrebbe aumentare fino a 23, se si comprendono la selenocisteina, la pirrolisina e la N-formilmetionina), e sono sotto il controllo genetico, nel senso che l’informazione del tipo e della posizione di un amminoacido in una proteina è codificata nel DNA. Talvolta, nelle proteine compaiono anche altri amminoacidi, più rari, detti occasionali che vengono prodotti per modifiche chimiche successive alla biosintesi della proteina, che avviene sul ribosoma. In natura sono stati finora scoperti oltre 500 amminoacidi diversi che non fanno parte di proteine e svolgono ruoli biologici diversi.

Sono considerati aminoacidi non essenziali: acido aspartico, acido glutammico, alanina, arginina, asparagina, cisteina, glicina, glutammina, istidina, prolina, serina, selenocisteina, tirosina. La cisteina e la tirosina sono anche considerati aminoacidi semiessenziali, in quanto l’organismo li può sintetizzare a partire da metionina e fenilalanina. Sono definiti infine aminoacidi condizionatamente essenziali (arginina, glicina, glutammina, prolina e taurina) quegli aminoacidi che ricoprono un ruolo fondamentale nel mantenimento dell’omeostasi e delle funzioni dell’organismo in determinate situazioni fisiologiche. In alcune condizioni patologiche questi aminoacidi possono non essere sintetizzati a velocità sufficiente per far fronte ai reali bisogni dell’organismo.

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Grandi dosi di fenilalanina nel sangue abbassano i livelli di serotonina, evento che porta irrimediabilmente alla voglia di cibo. È un inibitore della sintesi di melanina responsabile della alimentazione e dieta, sintomi, diagnosi, gravidanza

La fenilchetonuria può verificarsi in tutti i gruppi etnici, ma è relativamente meno frequente tra gli ebrei ashkenazi e nelle persone di colore. L’ereditarietà è autosomica recessiva; l’incidenza è di circa 1/11000 nati tra i bianchi.

Fisiopatologia della fenilchetonuria
L’eccesso alimentare di fenilalanina (ossia, quella che non è utilizzata per la sintesi proteica) è normalmente convertito in tirosina dalla fenilalanina idrossilasi; la tetraidrobiopterina (BH4) è un cofattore fondamentale per questa reazione. Quando una delle numerose mutazioni genetiche si traduce in deficit o assenza di fenilalanina idrossilasi, la fenilalanina alimentare si accumula; il cervello è il principale organo interessato, probabilmente per alterazione della mielinizzazione.

Una parte della fenilalanina in eccesso è metabolizzata a fenilchetoni, che sono escreti nell’urina, dando origine al termine di fenilchetonuria. Il grado di deficit enzimatico, e pertanto di gravità dell’iperfenilalaninemia, varia da paziente a paziente secondo la mutazione specifica.

Anche se quasi tutti i casi (98-99%) di fenilchetonuria derivano da un deficit di fenilalanina idrossilasi, la fenilalanina può anche accumularsi se non viene sintetizzata la tetraidrobiopterina per carenze di diidrobiopterina sintetasi o non rigenerata per deficit di diidropteridina reduttasi. Inoltre, poiché la tetraidrobiopterina (BH4) è un cofattore per tirosina idrossilasi, che è coinvolta nella sintesi di serotonina e dopamina, la sua carenza altera la sintesi dei neurotrasmettitori, causando sintomi neurologici indipendentemente dall’accumulo di fenilalanina.

Sintomatologia della fenilchetonuria
La maggior parte dei bambini con fenilchetonuria è normale alla nascita ma sviluppa la sintomatologia lentamente dopo diversi mesi, man mano che si accumula fenilalanina. La caratteristica principale della fenilchetonuria non trattata è la grave disabilità intellettiva. I bambini manifestano anche notevole iperattività, disturbi della deambulazione e psicosi e spesso hanno un odore corporeo spiacevole “di topo” causato dalla presenza di acido fenilacetico (un prodotto di degradazione della fenilalanina) nelle urine e nel sudore. I bambini tendono ad avere un colore della pelle, dei capelli e degli occhi più chiaro rispetto ai membri non colpiti della famiglia, e alcuni possono sviluppare un rash simile all’eczema infantile.

Diagnosi della fenilchetonuria

• Screening neonatale di routine
• Livelli di fenilalanina

La diagnosi si fa individuando alti livelli di fenilalanina e livelli di tirosina normali o bassi. Il trattamento consiste nella restrizione alimentare di fenilalanina a vita. Con il trattamento la prognosi è ottima.

Negli Stati Uniti e in molti Paesi sviluppati, in tutti i neonati si esegue 24-48 h dopo la nascita lo screening per la fenilchetonuria con uno dei vari esami del sangue; i risultati anormali vengono confermati dalla misurazione diretta dei livelli di fenilalanina. Nella fenilchetonuria classica, i neonati spesso hanno livelli di fenilalanina > 20 mg/dL (1,2 mM/L). Quelli con deficit parziale presentano di solito livelli plasmatici < 8-10 mg/dL con una dieta normale (i livelli > 6 mg/dL richiedono un trattamento); la distinzione dalla fenilchetonuria classica richiede un’analisi mutazionale che identifichi mutazioni lievi nel gene o, meno spesso, un test di attività della fenilalanina idrossilasi epatica che mostri un’attività tra il 5 e il 15% del valore normale.

Il deficit di BH4 si distingue dalle altre forme di fenilchetonuria per le elevate concentrazioni di biopterina o neopterina nelle urine, nel sangue, nel liquido cerebrospinale o in tutti e 3; anche i test genetici possono essere utilizzati. Il riconoscimento è importante, e il profilo della biopterina nelle urine deve essere determinato di routine al momento della diagnosi iniziale, in quanto un trattamento standard di fenilchetonuria non impedisce danni neurologici.

I nati in famiglie con un’anamnesi familiare positiva possono essere diagnosticati prima della nascita usando studi diretti di mutazione con prelievo dei villi coriali o amniocentesi.

Prognosi della fenilchetonuria
Un adeguato trattamento iniziato nei primi giorni di vita previene le gravi manifestazioni della malattia. Tuttavia, lievi deficit cognitivi e problemi di salute mentale possono ancora verificarsi con un buon controllo dietetico. Un trattamento iniziato dopo l’età di 2-3 anni può essere efficace soltanto nel controllare l’estrema iperattività e le convulsioni intrattabili.

I bambini nati da madri con fenilchetonuria poco controllata (ossia, hanno alti livelli di fenilalanina) in corso di gravidanza sono ad alto rischio di microcefalia e deficit di sviluppo.

Trattamento della fenilchetonuria
Il trattamento si basa prevalentemente su un rigoroso regime alimentare a basso contenuto di proteine (e quindi di Phe), che i pazienti devono seguire per tutta la vita, e una supplementazione proteica (miscele aminoacidiche prive di fenilalanina, alimenti a fini medici speciali).

Alcuni pazienti rispondono bene alla terapia codiuvante con tetraidrobiopterina (BH4), un cofattore essenziale della fenilalanina idrossilasi.

Recentemente si è resa disponibile, per i pazienti di età maggiore di 16 anni e con controllo metabolico non ottimale, la terapia di sostituzione enzimatica.

In futuro potrebbero rendersi disponibili terapie a RNA e la terapia genica.

Una potenziale nuova terapia potrebbe essere costituita dal farmaco PTC923, una formulazione orale di sepiapterina sintetica, precursore della tetraidrobiopterina intracellulare, che ha ottenuto risultati soddisfacenti nella sperimentazione clinica di fase III appena conclusa; il farmaco, testato sia su pazienti adulti che su bambini, ha dimostrato una riduzione media dei livelli di fenilalanina ù nel sangue del 63% nei pazienti trattati.

Esempi di prodotti disponibili in commercio privi di fenilalanina comprendono PKU Anamix® (per lattanti), XPhe Maxamaid® (per bambini di 1-8 anni), XP Maxamum® (per bambini > 8 anni); Phenex®-1 e Phenex®-2; Phenyl-Free® 1 e Phenyl-Free® 2; PhenylAde® (vari); PKU Lophlex® LQ; e Phlexy-10® (varie formulazioni). Una certa quota di fenilalanina è necessaria per la crescita e il metabolismo; questa è ottenuta da quantità determinate di proteine naturali del latte o da alimenti a scarso contenuto proteico.

È necessario un frequente monitoraggio dei livelli plasmatici di fenilalanina; i limiti consigliati per tutti i bambini sono tra 2 mg/dL e 6 mg/dL (120-360 micromol/L). La dieta e il trattamento devono essere iniziati nelle donne in età fertile prima della gravidanza, per assicurare una buona prognosi per il bambino. La supplementazione di tirosina è sempre più utilizzata poiché essa è un aminoacido essenziale in pazienti affetti da fenilchetonuria. Inoltre, a tutti i pazienti con deficit di fenilalanina idrossilasi deve essere somministrato un ciclo di sapropterina per valutarne il beneficio.

Per quelli con deficit di BH4, il trattamento comprende anche tetraidrobiopterina 1-5 mg/kg per via orale 3 volte/die; levodopa, carbidopa e 5-OH-triptofano; e acido folinico 10-20 mg per via orale 1 volta/die in caso di deficienza di diidropteridina riduttasi. Tuttavia, gli obiettivi terapeutici e il tipo di approccio sono gli stessi di quelli per la fenilchetonuria.

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La fenilalanina è un aminoacido contenuto nella maggior parte delle proteine animali e vegetali e quindi si trova un pò ovunque, sia negli alimenti di origine vegetale che di origine animale, in primo luogo frattaglie (soprattutto il fegato), pesce, uova, latte e derivati, legumi (prevalentemente la soia)

La fenilalanina è un aminoacido che, insieme ad altri, contribuisce a formare le proteine dell’organismo umano. Ne esistono tre distinte forme:

• la L-fenilalanina, che è l’unica presente nelle proteine umane
• la D-fenilalanina, che non è un aminoacido essenziale
• la DL-fenilalanina, che è una forma sintetica prodotta in laboratorio.

Funge inoltre da precursore per:

• amminoacido tirosina, grazie alla quale può avvenire la biosintesi di:
• Ormoni tiroidei: mediatori della ghiandola tiroidea che regolano il metabolismo cellulare di tutto l’organismo.
• L-DOPA (levodopa): amminoacido intermedio nella biosintesi della dopamina.
  • La dopamina è un neurotrasmettitore di tipo catecolamina, necessario al metabolismo cerebrale; è carente nelle persone affette dal morbo di Parkinson . E’ anche indispensabile alla produzione di noradrenalina.
    • La noradrenalina (o norepinefrina) è un importante neurotrasmettitore di tipo catecolamina del sistema nervoso simpatico; è quindi uno degli “ormoni dello stress” dal quale si può ricavare l’adrenalina.
      • L’adrenalina (o epinefrina) è il principale neurotrasmettitore di tipo catecolamina del sistema nervoso simpatico (un altro ormone dello stress).
    • 2-feniletilamina (feniletilamina): neurotrasmettitore alcaloide; è contenuto anche negli alimenti fermentati, come il formaggio, e nel cioccolato. Sembra giocare un ruolo fondamentale nell’innamoramento.
    • Melanina (il pigmento della pelle).

Nelle piante la fenilalanina è il composto di partenza utilizzato nella sintesi dei flavonoidi. Anche i lignani, polifenoli non flavonoidi, derivano dalla fenilalanina (ma anche dalla tirosina).La fenilalanina viene convertita in acido cinnamico dall’enzima fenilalanina ammoniacale; questo acido color bianco, dal sapore tipicamente amaro, è invece dotato di un gradevole aroma (miele e fiori) utilizzato in cosmetica. Dall’acido cinnamico si può anche ottenere il cinnamato, un composto impiegato in farmacologia per produrre dei farmaci antielmintici (che eliminano alcune infestazioni da vermi).

Alimenti ricchi di fenilalanina
La fenilalanina assunta con la dieta deriva perlopiù dagli alimenti proteici, come la carne (ad esempio di pollo e di manzo), le frattaglie (soprattutto il fegato), il pesce, le uova, il latte e derivati, e i legumi (prevalentemente la soia); la prima fonte indispensabile di fenilalanina per l’essere umano è il latte materno.

La fenilalanina è anche il principale costituente dell’aspartame, un dolcificante (con un potere dolcificante circa 200 volte superiore a quello dello zucchero) usato anche nell’industria alimentare, in special modo nelle bevande gassate.

Per questo motivo chi soffre di fenilchetonuria (vedi sotto) dovrebbe stare molto attento a evitare i prodotti dolcificati con aspartame, soprattutto le bibite.

Grazie alla sua funzione di precursore ormonale – neurotrasmettitore, la fenilalanina trova impiego anche nella formulazione di integratori analgesici e antidepressivi.

Nelle persone sane, la fenilalanina può accumularsi fino a creare un quadro patologico significativo nella patologia genetica detta fenilchetonuria per cui in eccesso può risultare nociva anche nelle persone sane.

La fenilalanina utilizza lo stesso canale di trasporto attivo dell’amminoacido triptofano, necessario ad attraversare la barriera emato-encefalica.

In quantità molto superiori alla norma, che si possono ottenere solo tramite integrazione alimentare sconsiderata, la fenilalanina può interferire:

• Con la produzione di serotonina e altri aminoacidi aromatici
• Con la produzione di ossido nitrico, a causa dell’impegno eccessivo (o eventualmente, della disponibilità limitata) dei cofattori associati, ferro e tetraidrobiopterina.

[1] Sono detti enantiomeri una coppia di entità molecolari che sono immagini speculari ciascuna dell’altra e non sovrapponibili. Le molecole che manifestano questa isomeria sono dette chirali (dal greco χείρ, chèir, «mano»); la chiralità è la proprietà delle molecole non sovrapponibili alla propria immagine speculare. Queste molecole non posseggono né piani di simmetria né centri di inversione né assi Sn superiori.

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