Seguire una dieta ricca di grassi può portare a diversi problemi di salute, non solo all’aumento di peso, ma anche a un aumento del rischio di diabete e di altre malattie croniche. In effetti, un’alimentazione ricca di grassi si associa, a livello cellulare, a centinaia di cambiamenti. I ricercatori del MIT hanno ora mappato alcuni di questi cambiamenti, concentrandosi sulla disregolazione degli enzimi metabolici associata all’aumento di peso.

Lo studio, condotto sui topi, ha rivelato che centinaia di enzimi coinvolti nel metabolismo di zuccheri, lipidi e proteine sono influenzati da una dieta ricca di grassi e che queste alterazioni portano a un aumento della resistenza all’insulina e all’accumulo di molecole dannose chiamate specie reattive dell’ossigeno. Questi effetti erano più pronunciati nei maschi che nelle femmine.

I ricercatori hanno anche dimostrato che la maggior parte del danno poteva essere invertita somministrando ai topi un antiossidante insieme alla loro dieta ricca di grassi.

In studi precedenti, il laboratorio di Forest White, autore senior dell’articolo, ha scoperto che una dieta ricca di grassi stimola le cellule ad attivare molte delle stesse vie di segnalazione legate allo stress cronico. Nel nuovo studio, i ricercatori hanno voluto esplorare il ruolo della fosforilazione enzimatica in queste risposte.

La fosforilazione, ovvero l’aggiunta di un gruppo fosfato, può attivare o disattivare l’attività enzimatica. Questo processo, controllato da enzimi chiamati chinasi, consente alle cellule di rispondere rapidamente alle condizioni ambientali regolando con precisione l’attività degli enzimi presenti al loro interno.

È noto che molti enzimi coinvolti nel metabolismo, ovvero nella conversione del cibo nei mattoni di molecole fondamentali come proteine, lipidi e acidi nucleici, subiscono un processo di fosforilazione.

I ricercatori hanno iniziato analizzando i database di enzimi umani che possono essere fosforilati, concentrandosi sugli enzimi coinvolti nel metabolismo. Hanno scoperto che molti degli enzimi metabolici che subiscono fosforilazione appartengono a una classe chiamata ossidoreduttasi, che trasferiscono elettroni da una molecola all’altra. Questi enzimi sono fondamentali per reazioni metaboliche come la glicolisi, ovvero la scomposizione del glucosio in una molecola più piccola nota come piruvato.

Tra le centinaia di enzimi identificati dai ricercatori figurano IDH1, coinvolto nella scomposizione degli zuccheri per generare energia, e AKR1C1, necessario per il metabolismo degli acidi grassi. I ricercatori hanno anche scoperto che molti enzimi fosforilati sono importanti per la gestione delle specie reattive dell’ossigeno, necessarie per molte funzioni cellulari ma che possono essere dannose se accumulate in quantità eccessive.

La fosforilazione di questi enzimi può renderli più o meno attivi, poiché interagiscono tra loro per rispondere all’assunzione di cibo. La maggior parte degli enzimi metabolici identificati in questo studio è fosforilata in siti presenti in regioni dell’enzima importanti per il legame con le molecole su cui agiscono o per la formazione di dimeri, coppie di proteine che si uniscono per formare un enzima funzionale.

Per esplorare l’importanza della fosforilazione nel controllo del flusso attraverso le reti metaboliche in un modello animale, i ricercatori hanno confrontato due gruppi di topi, uno sottoposto a una dieta ricca di grassi e uno a una dieta normale. Hanno scoperto che, nel complesso, la fosforilazione degli enzimi metabolici portava a uno stato disfunzionale in cui le cellule si trovavano in uno squilibrio redox, il che significava che le loro cellule producevano più specie reattive dell’ossigeno di quante ne potessero neutralizzare. Questi topi sono anche diventati sovrappeso e hanno sviluppato insulino-resistenza.

Questi effetti erano molto più pronunciati nei topi maschi rispetto alle femmine. I ricercatori hanno scoperto che le femmine erano in grado di compensare meglio la dieta ricca di grassi attivando i meccanismi coinvolti nella trasformazione dei grassi e nel loro metabolismo per altri usi.

I ricercatori hanno anche scoperto che somministrando ai topi sottoposti a una dieta ricca di grassi un antiossidante chiamato BHA, molti di questi effetti si invertivano. Questi topi hanno mostrato una significativa riduzione dell’aumento di peso e non sono diventati prediabetici, a differenza degli altri topi alimentati con una dieta ricca di grassi.

Sembra che il trattamento antiossidante riporti le cellule a uno stato più equilibrato, con meno specie reattive dell’ossigeno, affermano i ricercatori. Inoltre, gli enzimi metabolici hanno mostrato un riadattamento sistemico e un cambiamento nello stato di fosforilazione in quei topi. Resta però da approfondire la questione se il trattamento antiossidante possa essere un metodo efficace per prevenire o curare la disfunzione metabolica associata all’obesità e quale sarebbe il momento ottimale per tale trattamento.

Tamir TY, Chaudhary S, Li AX, Trojan SE, Flower CT, Vo P, Cui Y, Davis JC, Mukkamala R, Venditti FN, Hillis AL, Toker A, Vander Heiden MG, Spinelli JB, Kennedy NJ, Davis RJ, White FM. Structural and systems characterization of phosphorylation on metabolic enzymes identifies sex-specific metabolic reprogramming in obesity. Mol Cell. 2025 May 21:S1097-2765(25)00412-5. doi: 10.1016/j.molcel.2025.05.007. Epub ahead of print. PMID: 40441152.

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Lo studio preclinico ha scoperto che anche pochi pasti ricchi di grassi saturi possono causare una  rapida disbiosi associata ad infiammazioni nell’organismo, nonostante i sintomi fisici (sotto forma di infiammazione cronica) possano manifestarsi solo dopo anni. I ricercatori hanno scoperto che la proteina protettiva dell’intestino, IL-22, si esauriva rapidamente nei topi dopo appena due giorni di consumo di cibi ricchi di grassi.

Mentre gli acidi grassi saturi metabolizzati per ossidazione compromettevano la funzione di ILC3, gli acidi grassi insaturi sostenevano la secrezione di IL-22 da parte di ILC3 attraverso la formazione di goccioline lipidiche utilizzando gli enzimi diacilglicerolo O-aciltransferasi (DGAT). In seguito all’infiammazione, gli acidi grassi saturi compromettevano la produzione di IL-22 da parte delle cellule ILC3 e aumentavano la suscettibilità dell’intestino alle lesioni.

Questi risultati epocali sono i primi a dimostrare con quanta rapidità gli alimenti che mangiamo possono influire sulle nostre difese intestinali, aprendo la strada a futuri interventi che potrebbero migliorare la salute intestinale e contrastare l’infiammazione cronica.

Ogni pasto che consumiamo influenza attivamente la salute del nostro intestino. Più grassi saturi mangiamo, più si accumula l’infiammazione, indebolendo gradualmente le nostre difese intestinali e aumentando la nostra predisposizione all’infiammazione cronica. Ma questo processo è inizialmente silenzioso, rimanendo nascosto nel nostro corpo fino ad anni dopo, quando può manifestarsi come infiammazione cronica.

I ricercatori sono riusciti a rilevare cambiamenti microscopici nella salute e nella funzionalità intestinale dei topi anche dopo alcuni pasti ricchi di grassi, nonostante nei topi non fossero presenti sintomi visibili di infiammazione, come l’aumento di peso. Mentre pasti occasionali ricchi di grassi non compromettono la barriera protettiva intestinale, una dieta costante ricca di grassi saturi getta le basi per la futura comparsa di infiammazioni croniche intestinali.

Nello studio, condotto dal professor Stephen Nutt, autore principale e responsabile del laboratorio WEHI, i ricercatori hanno anche scoperto che l’esposizione a breve termine a diete ricche di grassi può ridurre la produzione di IL-22, una proteina fondamentale che aiuta a controllare l’infiammazione intestinale.

Il primo autore dello studio, Le Xiong, ha affermato che le diete ricche di grassi non solo favoriscono l’infiammazione, ma compromettono anche la capacità dell’organismo di combatterla. L’IL-22 è una proteina di fondamentale importanza per la salute e la protezione dell’intestino; senza di essa, l’intestino perde la sua capacità di prevenire l’infiammazione.

Sono bastati solo due giorni di consumo di cibi ricchi di grassi perché i topi perdessero le loro riserve di IL-22 e avessero una funzionalità intestinale compromessa. Nonostante la loro capacità di protezione intestinale fosse stata compromessa, i topi apparivano ancora sani, evidenziando come la salute intestinale possa essere compromessa molto prima che si manifestino sintomi visibili.

Il team ha osservato che mentre i grassi saturi sopprimono la produzione di IL-22, i grassi insaturi, come quelli presenti nella frutta secca e negli avocado, in realtà fanno l’opposto e aumentano la produzione della proteina, un modello che i ricercatori ritengono si ripeterebbe anche negli esseri umani.

Xiong L, Diwakarla S, Chatzis R, Artaiz O, Macowan M, Zhang S, Garnham A, Morgan PK, Mellett NA, Meikle PJ, Lancaster GI, Marsland BJ, Nutt SL, Seillet C. Acute exposure to high-fat diet impairs ILC3 functions and gut homeostasis. Immunity. 2025 May 13;58(5):1185-1200.e8. doi: 10.1016/J. Immuni.2025.03.017. Epub 2025 Apr 14. PMID: 40233759.

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Gli acidi biliari solitamente aiutano la digestione e assorbono i grassi alimentari nell’intestino tenue, ma quando raggiungono livelli eccessivi, diventano tossici e possono danneggiare il fegato. Mentre la madre può disintossicare gli acidi, il feto non ha questa capacità. Gli acidi biliari possono ricircolare verso la madre per la disintossicazione, ma se non lo fanno, si accumulano nel fegato fetale, preparando il terreno per problemi futuri.

I risultati dello studio suggeriscono che l’esposizione precoce a un eccesso di acidi biliari nell’utero potrebbe essere un fattore importante alla base dello sviluppo precoce della steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD), che colpisce fino al 30% dei giovani.

“È un problema enorme per la salute pubblica, poiché sappiamo che le madri obese o che seguono una dieta povera possono predisporre la generazione successiva a un rischio di obesità, diabete e altre malattie metaboliche che iniziano nell’utero, completando così un circolo vizioso dalla madre al bambino”, ha affermato Jed Friedman, tra gli autori dello studio e vice rettore associato per i programmi sul diabete presso l’University of Oklahoma Health Sciences e direttore dell’OU Health Harold Hamm Diabetes Center.

Quando i cuccioli studiati erano giovani, presentavano danni al fegato, tra cui quantità maggiori di una proteina chiamata collagene, che è collegata alla fibrosi (un accumulo di tessuto cicatriziale), e cellule epatiche attivate coinvolte nella fibrosi. La dieta ricca di grassi ha anche portato a cambiamenti nel modo in cui funzionavano alcuni geni del fegato, in particolare quelli correlati all’elaborazione degli acidi biliari. Questi cambiamenti persistevano indipendentemente da cosa mangiasse la prole dopo lo svezzamento.

Inoltre, i figli le cui madri avevano una dieta ricca di grassi presentavano più cellule del dotto biliare (cellule che drenano la bile dal fegato), il che suggerisce che il fegato stava cercando di compensare il danno.

“Questo studio fornisce la prova che la MASLD ha origine nell’utero, influenzata almeno in parte dalla dieta ricca di grassi della madre”, ha affermato Friedman. “La scoperta di livelli elevati di acidi biliari nei feti potrebbe fornire informazioni sulle fasi iniziali della MASLD e sulla sua progressione prima che peggiori.

“La dieta di una madre durante la gravidanza gioca un ruolo importante nel plasmare la salute futura del suo bambino. Facendo scelte alimentari sane, le mamme possono aiutare a ridurre il rischio che il loro bambino sviluppi malattie metaboliche come la MASLD più avanti nella vita.”

Nash MJ, Dobrinskikh E, Al-Juboori SI, Janssen RC, Fernandes J, Argabright A, D'Alessandro A, Kirigiti MA, Kievit P, Aagaard KM, McCurdy CE, Gannon M, Jones KL, Li T, Friedman JE, Wesolowski SR. Maternal Western Diet Programmes Bile Acid Dysregulation and Hepatic Fibrosis in Fetal and Juvenile Macaques. Liver Int. 2025 Feb;45(2):e16236. doi: 10.1111/liv.16236. PMID: 39865409; PMCID: PMC11771692.

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