Il cancro al pancreas è una delle neoplasie più fatali, in gran parte perché alla maggior parte dei pazienti viene diagnosticata solo dopo che il cancro ha già metastatizzato. Il tasso di sopravvivenza relativa a cinque anni per i pazienti diagnosticati nelle prime fasi, prima che il cancro si diffonda dal pancreas, è del 44,3%, ma è solo del 3,2% per quelli con diagnosi di malattia metastatica. Pertanto è della massima importanza diagnosticare i pazienti il ​​prima possibile in modo che si abbia l’opportunità di ricevere interventi chirurgici e trattamenti potenzialmente curativi. Purtroppo, la diagnosi precoce del cancro al pancreas rimane difficile a causa dei sintomi non specifici della malattia e perché il pancreas si trova in profondità nell’addome, dove non può essere facilmente palpato durante il trattamento. Inoltre, i biomarcatori esistenti, come CA19-9, non sono affidabili da soli per rilevare il cancro al pancreas in stadio iniziale.

Goel, Xu e colleghi hanno esplorato il potenziale di una biopsia liquida basata su esosomi per rilevare il cancro del pancreas nelle fasi iniziali. Le biopsie liquide esaminano il sangue o altri fluidi biologici per individuare segnali del cancro, come materiale genetico o cellule disperse dai tumori. I ricercatori hanno sviluppato un nuovo approccio di biopsia liquida che ha analizzato vescicole specializzate chiamate esosomi, che vengono versate nel sangue dalle cellule cancerose e sane. Gli esosomi trasportano carichi molecolari da una cellula all’altra come forma di comunicazione intercellulare.

“Gli esosomi conservano il contenuto citoplasmatico della cellula da cui sono stati eliminati, replicando essenzialmente la biologia del loro tessuto di origine”, ha spiegato Xu. I ricercatori hanno identificato otto microRNA (piccole molecole di RNA non codificanti) che sono stati trovati unicamente negli esosomi rilasciati dai tumori del pancreas. Li hanno combinati con cinque marcatori di DNA libero trovati nel sangue di pazienti affetti da cancro al pancreas per sviluppare una firma associata a questa malattia.

I ricercatori avevano precedentemente testato le prestazioni della loro biopsia liquida basata su esosomi in una coorte di 95 individui provenienti dagli Stati Uniti o dal Giappone, riportando un tasso di rilevamento del cancro al pancreas del 98%. L’ultimo studio ha cercato di valutare la biopsia liquida in ampie coorti potenziali provenienti da più istituzioni e paesi.

Lo studio ha arruolato individui provenienti da:

• Giappone (150 con cancro al pancreas; 102 donatori sani);
• Stati Uniti (139 con cancro al pancreas; 193 donatori sani);
• Corea del Sud (184 con cancro al pancreas; 86 donatori sani); E
• Cina (50 con cancro al pancreas; 80 donatori sani).

La firma della biopsia liquida è stata addestrata sulle informazioni della coorte giapponese e convalidata nelle coorti di Stati Uniti, Corea del Sud e Cina. Goel, Xu e colleghi hanno riferito che il loro approccio alla biopsia liquida ha rilevato:

• 93% dei tumori al pancreas nella coorte statunitense;
• 91% dei tumori al pancreas nella coorte sudcoreana; E
• 88% dei tumori al pancreas nella coorte cinese.

Inoltre, quando hanno combinato la loro firma con il marcatore del cancro del pancreas CA19-9, il test della biopsia liquida ha rilevato accuratamente il 97% dei tumori del pancreas allo stadio 1-2 nella coorte statunitense. I tumori pancreatici allo stadio 1 sono confinati al pancreas; alcuni tumori allo stadio 2 si sono diffusi ai linfonodi vicini ma non a siti distanti.

“Abbiamo stabilito una firma basata sugli esosomi che combina microRNA esosomiali e DNA libero da cellule per identificare in modo affidabile i pazienti con cancro al pancreas in stadio iniziale”, ha affermato Xu. “Il nostro approccio offre un test di biopsia liquida superiore alla sola misurazione del CA19-9 per la malattia in stadio iniziale”, ha aggiunto Goel. “Inoltre, abbiamo valutato l’efficacia del nostro test in diverse popolazioni, comprese popolazioni di diversa estrazione etnica e geografica.”

Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche prima che questo test possa essere utilizzato nella popolazione generale, i ricercatori hanno notato che potrebbe apportare benefici ad alcuni gruppi ad alto rischio di cancro al pancreas, come quelli con pancreatite cronica, diabete di nuova insorgenza o una storia familiare di tumore del pancreas.

Una limitazione dello studio era il numero limitato di individui neri inclusi nelle coorti di studio. Un’altra limitazione era la mancanza di un controllo stabilito dei microRNA rispetto al quale normalizzare i livelli dei microRNA candidati utilizzati per sviluppare la firma.

AACR (American Association for Cancer Research, San Diego, April 8, 2024 – Goel A, Xu C, et al. An Exosome-based Liquid Biopsy Shows Promise for Early Detection of Pancreatic Cancer, April 8, 2024 - AACR (American Association for Cancer Research, San Diego, April 7, 2024

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La scoperta è stata fatta dal gruppo di ricerca diretto da Davide Melisi, docente di oncologia medica dell’Università di Verona e responsabile dell’Unità di Terapie sperimentali dell’Azienda ospedaliera universitaria di Verona, e rappresenta un passo in avanti per il trattamento del cancro al pancreas.

I dati raccolti con questo studio dimostrano che il microambiente del tumore pancreatico, e in particolare i suoi fibroblasti, rispondono all’inibizione del Tgfß (Transforming growth factor beta) con la produzione di un nuovo fattore, l’autotaxina. Quest’ultima a sua volta induce resistenza e limita l’attività di questa strategia terapeutica. I ricercatori hanno dimostrato questo effetto sia in animali di laboratorio con cancro del pancreas, sia in pazienti trattati nell’ambito di sperimentazioni cliniche. L’impiego combinato di inibitori di Tgfß e del nuovo inibitore di autotaxina, IOA289, rende le cellule tumorali molto più sensibili alla chemioterapia. Su questa base è stata avviata una sperimentazione clinica di fase 1 della combinazione dell’inibitore di autotaxina, IOA289, con la chemioterapia in pazienti con nuova diagnosi di malattia avanzata.

Lo studio

L’inibitore del recettore TGFβ galunisertib ha dimostrato efficacia nei pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) nello studio randomizzato di fase II H9H-MC-JBAJ, che ha confrontato galunisertib più l’agente chemioterapico gemcitabina con la sola gemcitabina. Tuttavia, ulteriori segnali paracrini stromali potrebbero conferire una resistenza adattativa che limita l’efficacia di questa strategia terapeutica. Qui, abbiamo scoperto che l’autotassina, un enzima secreto che promuove l’infiammazione e la fibrosi generando acido lisofosfatidico (LPA), media la resistenza adattativa all’inibizione del recettore TGFβ. Il blocco della segnalazione del TGFβ ha indotto l’inclinazione dei fibroblasti associati al cancro (CAF) verso un fenotipo infiammatorio (iCAF). Gli iCAF erano responsabili di una significativa secrezione di autotassina. L’autotassina paracrina ha aumentato la segnalazione LPA-NFκB nelle cellule tumorali che hanno innescato la resistenza al trattamento. L’inibitore dell’autotassina IOA-289 ha soppresso l’attivazione di NFκB nelle cellule PDAC e ha superato la resistenza a galunisertib e gemcitabina. In modelli murini ortotopici immunocompetenti, IOA-289 ha esercitato sinergia con galunisertib nel ripristinare la sensibilità alla gemcitabina. Ancora più importante, il trattamento con galunisertib ha aumentato significativamente i livelli plasmatici di autotassina nei pazienti arruolati nello studio H9H-MC-JBAJ e la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata significativamente più lunga nei pazienti senza aumento di autotassina dopo il trattamento con galunisertib rispetto a quelli con aumento di autotassina. Questi risultati stabiliscono che la secrezione di autotassina da parte dei CAF è aumentata dall’inibizione del TGFβ e che i livelli di autotassina circolante predicono la risposta all’approccio terapeutico combinato di gemcitabina più galunisertib.

Significato: l’inibizione del TGFβ indirizza i fibroblasti associati al cancro verso un fenotipo infiammatorio che secerne autotassina per guidare la resistenza adattativa nel PDAC, rivelando l’autotassina come bersaglio terapeutico e biomarcatore della risposta al galunisertib.

Pietrobono S, Sabbadini F, Bertolini M, Mangiameli D, De Vita V, Fazzini F, Lunardi G, Casalino S, Scarlato E, Merz V, Zecchetto C, Quinzii A, Di Conza G, Lahn M, Melisi D. Autotaxin Secretion Is a Stromal Mechanism of Adaptive Resistance to TGFβ Inhibition in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Cancer Res. 2024 Jan 2;84(1):118-132. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-0104. PMID: 37738399; PMCID: PMC10758691.

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