Studi clinici randomizzati hanno indicato che la CAR migliora anche la fragilità e le malattie legate all’età, come la resistenza all’insulina, l’obesità centrale, la dislipidemia e il deterioramento muscolare. La CAR attiva la proteina chinasi attivata dall’adenosina monofosfato o AMP (AMPK-alfa), un enzima che aiuta le cellule a mantenere l’equilibrio energetico. L’AMPK regola diversi percorsi di segnalazione che ritardano l’invecchiamento, come le proteine ​​forkhead box O (FoxO) e il complesso rapamicina 1 (TORC1). L’AMPK induce anche la produzione di nicotinamide adenina dinucleotide (NAD+) che induce il fattore di trascrizione EB (TFEB), attiva le sirtuine e inibisce i co-attivatori trascrizionali regolati dal fattore di trascrizione CREB. L’AMPK è associato a molti processi cellulari correlati all’anti-invecchiamento, come biogenesi mitocondriale, autofagia, mito-ormesi, infiammazione e neurodegenerazione. Pertanto, l’AMPK è un mediatore primario dei benefici per la salute associati alla CAR. Metformina e resveratrolo sono due CAR-mimetici che inducono l’attivazione dell’AMPK e contribuiscono a prolungare la vita in molti organismi. Pertanto, è importante capire come gli adattamenti metabolici mediati dalla CAR nel corpo consentano l’attivazione dell’AMPK per promuovere una buona salute e longevità.

Un recente studio pubblicato su Nature ha utilizzato la metabolomica per indagare come la CAR induca cambiamenti metabolici che promuovono benefici fisiologici. Lo studio attuale ha ipotizzato che i metaboliti sierici che subiscono modifiche dovute al CAR potrebbero essere responsabili dei suoi effetti benefici a livello cellulare e dell’organismo. Per testare questa ipotesi, i livelli dei metaboliti sono stati valutati nelle cellule sieriche, nei tessuti, nelle mosche e nei nematodi. L’analisi del siero ha rivelato che quattro mesi di trattamento con CAR nei topi (siero CAR) hanno attivato l’AMPK nei fibroblasti embrionali di topo (MEF), negli epatociti primari, nelle cellule renali embrionali umane 293T (HEK293T) e nei miociti primari. Questa attivazione è stata determinata stimando i livelli di fosforilazione di AMPKα (pAMPKα) e substrato acetiL-coenzima A carbossilasi (pACC). La perfusione di siero CAR nei topi con una dieta ad libitum attiva AMPK nel fegato e nei muscoli.

I risultati sperimentali hanno anche indicato la presenza di metaboliti termostabili e a basso peso molecolare nel siero CAR che potrebbero attivare AMPK. Sono state condotte analisi metabolomiche e varie analisi basate sulla spettrometria di massa su campioni di siero di topi trattati con CAR e non trattati con CAR. Sono stati identificati un totale di 1.215 metaboliti, 695 dei quali sono stati trovati sottoposti a modifica nel siero CAR. Rispetto al siero di controllo, il siero CAR ha mostrato livelli ridotti di fenilalanina, acidi grassi a catena lunga e tirosina e livelli aumentati di acidi grassi a catena corta, acidi biliari e acil-carnitina. I test di screening iniziali hanno identificato sei metaboliti che potrebbero attivare AMPK, di cui l’acido litocolico (LCA) ha attivato AMPK nelle cellule HEK293T, MEF, epatociti primari e miociti primari. Oltre all’attivazione di AMPK, il complesso mTORC1 è stato inibito e la pACC è aumentata.

Le cellule muscolari trattate con LCA hanno mostrato livelli ridotti di fosfo-AMPKα2, insieme alla traslocazione di TFEB nel nucleo. Dopo quattro mesi di CAR, è stato stimato 1,1 μM di LCA nel siero, che è rimasto stabile nei topi prima e dopo l’alimentazione. Comparativamente, è stato misurato 0,3 μM di LCA nei topi alimentati ad libitum. I risultati sperimentali hanno indicato che l’aumento di LCA indotto da CAR era indipendente dall’acido muricolico. Il trattamento con LCA non ha indotto alcun cambiamento nei livelli di energia in tutti i tipi di cellule studiati, né nel fegato e nel tessuto muscolare dei topi trattati con CAR. Il trattamento con LCA non ha attivato AMPK nei MEFs tramite il recettore di superficie TGR5, né ha causato aumenti di calcio in massa che potrebbero indurre l’attivazione di AMPK mediata da CaMKK2. Pertanto, LCA sembra essere un metabolita specifico nel siero CAR che attiva AMPK a concentrazioni fisiologiche.

La somministrazione di LCA in topi maschi e femmine anziani per un mese ha rivelato un miglioramento delle prestazioni muscolari, come dimostrato da un aumento del numero di fibre muscolari ossidative e da una riduzione delle fibre glicolitiche. Questo trattamento ha anche migliorato la rigenerazione muscolare dopo danni nei topi anziani. Nei topi trattati con LCA, è stata osservata una significativa sovraregolazione dei livelli plasmatici di peptide 1 simile al glucagone (GLP-1). I topi anziani trattati con LCA hanno mostrato miglioramenti nella distanza di corsa, nella durata e nella forza di presa. Questo trattamento ha anche alleviato l’intolleranza al glucosio e la resistenza all’insulina associate all’età. Pertanto, LCA può essere considerato un metabolita endogeno anti-invecchiamento.

I suoi effetti molecolari sono stati indagati in una pubblicazione parallela effettuata dallo stesso team, che ha scoperto come LCA in realtà è un ligando di una proteina partner della sirtuina-1, chiamata TULP3. Questa interazione stimola la v-ATPasi intracellulare che indipendentemente dall’AMP arriva ad attivare la AMPK-alfa tramite il recettore TRPV1 sulla superfice dei lisosomi (dove si trova la v-ATPasi) e il suo partner la proteina chinasi LKB-1. È questa l’attivatore naturale a monte della AMPK-alfa in assenza di alte concentrazioni di AMP. Ed è rimarchevole il fatto che LKB-1 è considerata un oncocoppressore, un gene anticancro al pari di p53: sue mutazioni conducono al cancro del fegato o del rene. Questo fa nascere dei dubbi contrastanti sulle nozioni correnti sui ruoli biologici di questo acido biliare.

L’acido litocolico è stato implicato nella carcinogenesi umana e animale sperimentale. La ricerca in vitro suggerisce che l’LCA uccide selettivamente le cellule del neuroblastoma, risparmiando le cellule neuronali normali ed è citotossico per numerosi altri tipi di cellule maligne a concentrazioni fisiologicamente rilevanti. D’altra parte, la fibra alimentare può legarsi all’acido litocolico e aiutare nella sua escrezione nelle feci; in quanto tale, la fibra può proteggere dal cancro del colon. L’LCA può attivare il recettore della vitamina D senza aumentare i livelli di calcio tanto quanto la vitamina D stessa. Anche la vitamina D è stata implicata negli effetti chemiopreventivi contro il cancro. Pertanto, questa è la domanda: qual è la soglia per cui gli acidi biliari possono essere protettivi e allungare la vita biologica o diventare predisponenti ai tumori, o almeno per certi tipi?

La risposta è complessa e ha tante facce: il ruolo dello stile di vita, dell’alimentazione, delle esposizioni ambientali che subiamo ogni giorno e come il nostro organismo ed il microbiota intestinale rispondono a queste sollecitazioni. Per tale ragione, probabilmente la risposta più semplice, diretta e con una sola faccia è una: il buon senso.

Qu Q, Chen Y, Wang Y, Long S, Wang W, Yang HY, Li M, Tian X, Wei X, Liu YH, Xu S, Zhang C, Zhu M, Lam SM, Wu J, Yun C, Chen J, Xue S, Zhang B, Zheng ZZ, Piao HL, Jiang C, Guo H, Shui G, Deng X, Zhang CS, Lin SC. Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction. Nature. 2025 Jul;643(8070):192-200. doi: 10.1038/s41586-024-08329-5. Epub 2024 Dec 18. Erratum in: Nature. 2025 Feb;638(8050):E6. doi: 10.1038/s41586-025-08693-w. PMID: 39695227; PMCID: PMC12222012.

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La taurina viene attualmente considerata un amminoacido condizionatamente essenziale dato che in particolari circostanze può non essere sintetizzata a velocità sufficiente per far fronte alle richieste metaboliche dell’organismo (stress psicofisici elevati, attacchi cardiaci); per questo motivo viene aggiunto in molti integratori e bevande energizzanti.

La taurina fu isolata per la prima volta nel 1827 dalla bile di un toro (di qui il nome), dove fu trovata in elevate concentrazioni. Dal punto di vista biologico la taurina si differenza dai venti alfa aminoacidi che formano le proteine per la presenza di acido sulfonico (SOOOH) al posto del tradizionale gruppo carbossilico (COOH).

La taurina svolge un ruolo fondamentale nella sintesi degli acidi biliari; questi acidi, prodotti nel fegato ed incorporati nella bile, derivano dal colesterolo e ne facilitano l’eliminazione; la bile è inoltre essenziale per la digestione dei grassi e per l’assorbimento delle vitamine liposolubili.

La taurina è coinvolta nella regolazione dei minerali come il calcio e il potassio all’interno delle cellule.

La taurina è legata alla salute del cuore e può contribuire a migliorare la funzione cardiaca e la pressione sanguigna in determinate circostanze.

La taurina interviene nel processo di crescita del sistema nervoso centrale, dei muscoli scheletrici e aiuta il sistema cardiovascolare; indirettamente agisce nella regolazione dei livelli di colesterolo.

La taurina è importante per la sintesi di ossido nitrico; ha proprietà antiossidanti e può aiutare a proteggere le cellule dai danni ossidativi; contrasta il processo di invecchiamento grazie alla sua azione anti-radicali liberi; insieme allo zinco, è importante anche per la visione e per la salute degli occhi.

La taurina si trova in grandi quantità nei tessuti corporei; è particolarmente concentrata a livello dei globuli bianchi, dei muscoli scheletrici, del cuore e del sistema nervoso centrale (regolarizza la trasmissione degli impulsi nervosi e stabilizza le membrane cellulari).

A livello alimentare la taurina è presente in uova, pesci, carne e latte, ma non negli alimenti di origine vegetale. Nell’organismo adulto la taurina può comunque essere sintetizzata nel fegato a partire da cisteina e da metionina (altri due aminoacidi) in presenza di sufficienti quantità di vitamina B6.

Alcuni studi suggeriscono che la taurina potrebbe avere un lieve effetto nell’aumentare le prestazioni fisiche e la resistenza durante l’esercizio.

È importante considerare che la maggior parte delle persone ottiene una quantità sufficiente di taurina dalla propria dieta normale e che l’assunzione di integratori di taurina di solito non è necessaria per la maggior parte delle persone. Le bevande energetiche che contengono taurina spesso contengono anche caffeina e altri ingredienti stimolanti, che possono contribuire agli effetti percettuali di energia.

L’integrazione di taurina potrebbe essere utile nei vegetariani, anche se i due aminoacidi precursori (cisteina e metionina) si trovano in discrete quantità anche nei legumi.

I neonati non riescono invece a sintetizzare autonomamente la taurina che ricavano dal latte materno che ne è particolarmente ricco.

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