L’insulina è un ormone fondamentale prodotto dalle cellule beta del pancreas, essenziale per regolare i livelli di zucchero (glucosio) nel sangue e per il metabolismo energetico dell’organismo.

Il pancreas rilascia quindi insulina per consentire all’organismo di trasformare il glucosio in energia. Il diabete si manifesta quando questo processo è compromesso. Nel diabete di tipo 1, il pancreas non produce abbastanza insulina. Nel diabete di tipo 2, il pancreas produce abbastanza insulina, ma l’organismo non è in grado di utilizzarla correttamente.

Che cos’è l’insulino-resistenza?

L’insulino-resistenza, anche detta resistenza insulinica, è una condizione in cui le cellule dell’organismo (soprattutto muscoli, fegato e tessuto adiposo) non rispondono adeguatamente all’insulina. Questo costringe il pancreas a produrre quantità maggiori dell’ormone per mantenere normali i livelli di zucchero nel sangue. Se non trattata, può evolvere in prediabete o diabete di tipo 2.

L’insulina e il glucagone sono i due ormoni fondamentali per regolare i livelli di glucosio nel sangue (glicemia). In particolare, l’insulina evita che diventino troppo alti, il glucagone che scendano troppo.

L’insulina viene rilasciata dal pancreas nel sangue continuamente, in modo da mantenere stabile il glucosio nel sangue a digiuno, mentre dopo i pasti quando i livelli di zucchero nel sangue aumentano, viene secreta una maggiore quantità per abbassare la glicemia. L’ormone raggiunge le cellule dei diversi tessuti, facendo in modo che queste assorbano il glucosio, la cui concentrazione nel sangue, così, diminuisce. Questa funzione è di particolare importanza, dal momento che elevate quantità di glucosio nel sangue possono avere effetti tossici, causando danni alle cellule e morte delle stesse.

In presenza di resistenza all’insulina, per mantenere i livelli di glicemia entro un intervallo adeguato, il pancreas produce quantità maggiore dell’ormone. Tale condizione non fa altro che peggiorare il problema originario, conducendo, nel tempo, a un incremento sia dei livelli di insulina nel sangue (iperinsulinismo) che di glicemia (iperglicemia).

L’insulino-resistenza è pertanto una risposta scorretta delle cellule alla presenza dell’insulina: i muscoli, il tessuto adiposo e il fegato del corpo non rispondono all’insulina come dovrebbero,  In altre parole, sono resistenti. Di conseguenza, il pancreas è costretto a produrre maggiori quantità di questo ormone; questo sovraccarico può alla lunga portare a problemi di salute più gravi, come:

• diabete mellito di tipo 2
• aumento di peso
• disturbi cardiaci
• sindrome dell’ovaio policistico nelle donne.

Fattori di rischio per l’insulino-resistenza

I fattori di rischio che predispongono allo sviluppo della resistenza all’insulina si dividono in tre categorie principali:

1. Stile di vita ed eccesso di peso

• Grasso viscerale: Il tessuto adiposo accumulato a livello addominale è metabolicamente attivo e rilascia citochine infiammatorie che ostacolano l’azione dell’insulina.
• Sedentarietà: La mancanza di esercizio fisico riduce la capacità dei muscoli di utilizzare il glucosio ematico, diminuendo la sensibilità insulinica dei recettori cellulari.
• Dieta scorretta: Un consumo elevato di zuccheri semplici (in particolare fruttosio aggiunto) e carboidrati raffinati sovraccarica il pancreas e favorisce l’accumulo di grasso.
• Carenze nutrizionali: Bassi livelli di Vitamina D e di Magnesio interferiscono negativamente con i meccanismi di segnalazione cellulare dell’insulina.

2. Condizioni cliniche e genetiche

• Familiarità: Avere genitori o parenti stretti affetti da diabete mellito di tipo 2 aumenta notevolmente la probabilità di sviluppare insulino-resistenza.
• Sindrome dell’Ovaio Policistico (PCOS): Questa condizione ormonale femminile è fortemente legata a una ridotta sensibilità all’insulina.
• Sindrome metabolica: La presenza di pressione alta (ipertensione) e livelli alterati di grassi nel sangue (ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia) sono spie e con-cause del problema.
• Steatosi epatica non alcolica (NAFLD): L’accumulo di grasso nel fegato è un fattore strettamente correlato alla resistenza insulinica.
• Infiammazione cronica: Stati infiammatori di basso grado, anche causati da alterazioni del microbiota intestinale, modificano la risposta cellulare all’insulina.

3. Età e fattori biologici

• Invecchiamento: Con l’avanzare dell’età, l’organismo subisce modificazioni cellulari (come la maggiore rigidità delle membrane) che rendono più difficoltosi i processi di scambio metabolico.
• Gravidanza: Durante la gestazione, i cambiamenti ormonali inducono una fisiologica resistenza insulinica, che in alcuni casi può sfociare in diabete gestazionale.
• Farmaci: L’uso prolungato di determinati medicinali, come i corticosteroidi, può alterare il metabolismo glucidico.

Come riconoscere l’insulino-resistenza

Spesso è asintomatica per anni, ma l’organismo lancia alcuni segnali d’allarme.

Le manifestazioni dell’insulino-resistenza possono essere sottili e non sempre immediatamente riconoscibili, dal momento che la condizione si sviluppa lentamente, nel corso degli anni. Oltre a iperinsulinemia e iperglicemia, altri possibili segni e sintomi che possono indicare la presenza del disturbo includono:

• aumento di peso, in generale localizzato, con accumulo di grasso viscerale (pancia)
• stanchezza cronica e senso di affaticamento, soprattutto dopo aver mangiato
• difficoltà nella concentrazione
• voglia continua di dolci e fame frequente, che si sostanzia in un senso di fame continuo, soprattutto dopo i pasti
• ipotensione e ipoglicemia postprandiale, ovvero un calo della pressione sanguigna e della glicemia dopo i pasti. Queste condizioni possono portare a sensazioni di svenimento o instabilità, ipersudorazione
• problemi dermatologici, come Acanthosis nigricans, caratterizzata da zone di pelle scura e ispessita, specialmente nelle pieghe come il collo e sotto le ascelle
• sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), caratterizzata da periodi mestruali irregolari, irsutismo, acne e problemi di fertilità.

Nonostante questi possibili sintomi, molte persone non mostrano segni evidenti di resistenza all’insulina finché non si sviluppa una condizione più grave, come il diabete mellito di tipo 2. Per questa ragione, è importante sottoporsi periodicamente a controlli, soprattutto se si hanno fattori di rischio come:

• sovrappeso
• vita sedentaria
• familiarità con diabete mellito di tipo 2
• elevati livelli di colesterolo e trigliceridi.

Diagnosi di insulino-resistenza 

La diagnosi di insulino-resistenza può essere posta esclusivamente su base anamnestica, in una persona con:

• obesità addominale
• ipertensione arteriosa
• iperglicemia
• dislipidemia.

Laddove sia necessario quantificare l’insulino-resistenza oppure i criteri clinici non siano evidenti, può essere eseguito un esame del sangue a digiuno per rilevare contemporaneamente i livelli di glicemia e insulinemia. In questo modo è possibile verificare se c’è un eccesso di insulina (iperinsulinismo) e calcolare gli indici (HOMA o QUICKI) che possono risultare indicativi di insulino-resistenza, anche in presenza di normali livelli di glicemia e insulinemia.

L’indice HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment for Insulin Resistance) è un parametro matematico utilizzato per stimare la presenza di insulino-resistenza e valutare il funzionamento delle cellule beta del pancreas. Misura l’efficacia con cui l’organismo risponde all’azione dell’insulina. L’indice si ricava tramite un semplice prelievo a digiuno, combinando i valori di glicemia e insulinemia. La formula standard varia in base all’unità di misura della glicemia:

• se la glicemia è in mg/dL: HOMA-IR = glicemia a digiuno x insulina a digiuno/405
• se la glicemia è in mmol/L: HOMA-IR = glicemia a digiuno x insulina a digiuno/22,5

L’interpretazione dei risultati può variare leggermente in base alle linee guida del laboratorio di analisi, ma in linea generale i valori indicano:

• 1,0 – 1,7: ottimo equilibrio metabolico
• 1,8 – 2,4: inizio di insulino-resistenza
• 2,5 – 3,5: resistenza insulinica significativa
• > 3,5: alto rischio – possibile prediabete

I test con carico orale di glucosio (come il test della curva insulinemica) non hanno indicazione per la diagnosi di insulino-resistenza. Altri test (come clamp euglicemico, test di tolleranza glicemica endovenoso, test di tolleranza glucidica) non possono essere utilizzati per una diagnosi clinica, ma solo nell’ambito della ricerca medica.

Cosa succede se si è insulino-resistenti?

Quando si è insulino-resistenti, come accennato, l’organismo inizia a reagire in modo meno efficace all’insulina, dando esito a una serie di effetti e complicazioni, come:

• iperinsulinemia: il corpo tenta di compensare la resistenza all’ormone, il pancreas produce più insulina del normale nel tentativo di mantenere normali i livelli di glucosio nel sangue;
• iperglicemia (aumento dei livelli di glucosio nel sangue): nonostante l’aumentata produzione di insulina, la capacità del corpo di ridurre efficacemente i livelli di glucosio nel sangue diminuisce. In questo modo, i livelli di glucosio rimangono più elevati del normale;
• maggiore rischio di sviluppare diabete di tipo 2: con il passare del tempo, il pancreas può diventare incapace di produrre sufficiente insulina per compensare la resistenza. Ciò può portare a un’ulteriore elevazione dei livelli di glucosio nel sangue e, eventualmente, allo sviluppo del diabete di tipo 2;
• maggiore rischio di sviluppare diabete gestazionale: in gravidanza vi è sempre una relativa insulino-resistenza dovuta agli enzimi placentari. Nelle donne che avviano la gravidanza con un problema di insulino-resistenza vi è un maggior rischio che i livelli di glicemia aumentino, sviluppando diabete;
• alterazioni del metabolismo lipidico (dislipidemia): le persone insulino-resistenti spesso hanno livelli elevati di trigliceridi e livelli ridotti di colesterolo HDL (colesterolo “buono”). Queste alterazioni dei lipidi nel sangue aumentano il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari.

Complicazioni a lungo termine

L’insulino-resistenza, se non trattata, a lungo termine può avere conseguenze importanti. Le principali complicazioni comprendono:

• malattie cardiovascolari e malattia renale cronica: dal momento che come detto, l’insulino-resistenza è associata a fattori di rischio cardiovascolare come l’ipertensione, l’obesità, gli elevati livelli di trigliceridi e il basso livello di HDL
• sindrome metabolica: è un insieme di condizioni (compresa alta pressione sanguigna, dislipidemia e obesità addominale) che si verifica spesso in chi è insulino resistente, aumentando ulteriormente il rischio di diabete mellito e di malattie cardiache
•  steatosi epatica non alcolica (NAFLD): in passato definito fegato grasso non alcolico, può progressivamente causare infiammazione (steatoepatite non alcolica -NASH) e danni epatici (cirrosi).

Oltre ai rischi di condizioni specifiche, l’insulino-resistenza può complessivamente ridurre la qualità della vita, aumentare il rischio di altre malattie croniche e influenzare negativamente la salute generale. È dunque importante intervenire modificando lo stile di vita e, quando necessario, con il trattamento farmacologico per gestire o invertire l’insulino-resistenza.

Consigli nutrizionali per gestire i livelli di glicemia

Non esiste un piano alimentare raccomandato per il prediabete o il diabete, quindi è importante collaborare con il medico o un dietologo per trovare il regime alimentare più adatto al proprio stile di vita.

L’American Diabetes Association raccomanda il metodo del piatto per diabetici. Secondo questo metodo, metà del piatto dovrebbe essere composta da verdure non amidacee, come broccoli, carote o pomodori. Un quarto dovrebbe essere costituito da carboidrati complessi, come fagioli, riso integrale o pasta integrale. L’ultimo quarto dovrebbe essere composto da proteine, come uova, pollame o pesce.

Oltre a dare priorità a un’alimentazione equilibrata, è bene seguire questi consigli:

• Fare esercizio fisico per almeno 2,5 ore a settimana. Non deve essere necessariamente un esercizio ad alta intensità: basta che il corpo si muova e che la frequenza cardiaca aumenti.
• Se si assumono farmaci da banco o su prescrizione, chiedere al farmacista o al medico di fiducia se possano interferire con i vostri livelli di glicemia. 

Strategie per combattere l’insulino-resistenza

Combattere l’insulino-resistenza vuol dire migliorare la capacità delle cellule di rispondere all’insulina e mantenere i livelli di glucosio nel sangue entro un intervallo adeguato. A questo scopo, le strategie da adottare sono:

1. modifiche dello stile di vita: sono fondamentali per migliorare la sensibilità all’insulina e includono:

• attività fisica regolare: anche solo 30 minuti al giorno di esercizio moderato, come una camminata veloce, possono fare una grande differenza
• perdita di peso, specialmente del grasso addominale (perdere anche solo il 5-10% del peso corporeo può ripristinare una buona funzionalità metabolica)p
• dormire a sufficienza.
• abolire il fumo di sigaretta.

2. interventi sulla dieta: un’alimentazione sana è essenziale per gestire la resistenza all’insulina. In particolare è di fondamentale importanza:

• avere un’alimentazione bilanciata ricca di frutta e verdura, proteine magre, e cereali integrali
• limitare gli zuccheri semplici e i carboidrati raffinati, che possono causare picchi rapidi di glucosio nel sangue e insulina.
• distribuire i pasti nel corso della giornata per mantenere stabili i livelli di glucosio nel sangue.

Inoltre, alcuni alimenti dovrebbero essere limitati o evitati:

• alimenti ad alto indice glicemico: ovvero, che provocano un rapido aumento della glicemia, come dolci, bevande zuccherate, e cibi raffinati come il pane bianco e la pasta
• carboidrati semplici, presenti in dolci, bibite, marmellate, e miele
• grassi saturi e acidi grassi trans: contenuti in alcuni tipi di carne, prodotti caseari interi, margarine e cibi fritti o elaborati industrialmente
• cibi ultra-processati e junk food: come cibi confezionati, snack, fast food, e qualsiasi cibo che contenga conservanti, coloranti e additivi
• alcol: può influenzare negativamente la resistenza all’insulina e i livelli di zucchero nel sangue.

3. uso di farmaci.

La terapia farmacologica dell’insulino-resistenza, laddove gli interventi sullo stile di vita e l’alimentazione non siano da soli efficaci, ha come obiettivi la normalizzazione del peso corporeo e la prevenzione del diabete mellito di tipo 2.

I farmaci disponibili ed autorizzati a questo scopo sono attualmente gli analoghi del GLP-1 (liraglutide e semaglutide; dulaglutide; tirzepatide; ecc.) che consentono di trattare obesità, sovrappeso e insulino-resistenza. In alternativa, sono disponibili in commercio integratori a base di inositolo che, associati all’intervento sullo stile di vita, possono fornire un buon supporto nei casi non complicati.

Prima dell’avvento degli analoghi del GLP-1, un farmaco spesso utilizzato per il trattamento dell’insulino-resistenza era la metformina, capare di ridurre la produzione di glucosio nel fegato e aumentare la sensibilità dei tessuti all’azione dell’insulina. Formalmente, però, la metformina non è mai stata indicata né per il trattamento dell’insulino-resistenza, né dell’obesità, né per prevenzione del diabete mellito di tipo 2.  Pertanto, veniva e viene sempre prescritta in regime off label. Attualmente la scelta di utilizzo della metformina per il trattamento dell’insulino-resistenza, viene riservato a casi particolari, ad esempio:

• in concomitanza di iperglicemia
• in donne a elevato rischio di diabete gestazionale in fase preconcezionale e in gravidanza.

Conclusioni

L’insulino-resistenza non è il diabete, ma è la sua anticamera principale. È una condizione in cui le cellule del corpo diventano meno sensibili all’insulina. Per mantenere la glicemia normale, il pancreas produce quantità extra di insulina (iperinsulinemia). Se non corretta, può evolvere nel tempo in prediabete e poi in diabete di tipo 2.

• Insulino-resistenza: Le cellule “rifiutano” l’insulina, ma il corpo riesce ancora a compensare producendo più ormone per mantenere gli zuccheri nel sangue a livelli normali.
• Diabete: Il pancreas non riesce più a produrre abbastanza insulina per compensare la resistenza. Di conseguenza, gli zuccheri nel sangue (glicemia) si alzano oltre i livelli di sicurezza. I Rischi e l’Evoluzione

L’insulino-resistenza è un fattore di rischio cruciale per:

• Diabete di tipo 2: Con gli anni, il super-lavoro del pancreas può esaurire le cellule produttrici di insulina, portando all’innalzamento stabile della glicemia.
• Sindrome metabolica: Spesso si associa ad aumento di peso (specialmente grasso addominale), ipertensione e colesterolo alto.
• Steatosi epatica: Accumulo di grasso nel fegato (fegato grasso).
• PCOS (Ovaio Policistico): Nelle donne, può causare alterazioni del ciclo e problemi di fertilità.

La diagnosi precoce è fondamentale. Viene solitamente valutata tramite le analisi del sangue calcolando l’Indice HOMA-IR, che mette in relazione i valori di glicemia e insulina a digiuno.

L’insulino-resistenza può essere invertita o gestita efficacemente con:

• Attività fisica regolare: L’esercizio fisico aumenta la sensibilità all’insulina, permettendo ai muscoli di assorbire il glucosio più facilmente.
• Alimentazione bilanciata: Controllare l’apporto di zuccheri semplici e carboidrati ad alto indice glicemico, privilegiando fibre e cibi integrali.
• Calo ponderale: Ridurre il peso corporeo, anche di una percentuale modesta (5-10%), migliora la risposta all’organismo all’insulina.

Per un inquadramento personalizzato, è sempre raccomandato rivolgersi a un medico specialista (endocrinologo o diabetologo).

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L’acido ialuronico — più correttamente ialuronano quando si trova nei tessuti biologici — è un glicosaminoglicano non solforato, cioè un lungo polisaccaride naturale presente nella matrice extracellulare di molti tessuti. È una molecola fortemente idrofilica, capace di legare grandi quantità di acqua, contribuendo a idratazione, lubrificazione, elasticità e riparazione tissutale.

2. Struttura chimica

È formato dalla ripetizione di due zuccheri: acido D-glucuronico + N-acetil-D-glucosamina

Queste unità si ripetono in lunghe catene lineari. La sua formula viene spesso indicata come:

(C₁₄H₂₁NO₁₁)n

dove n indica il numero di unità ripetute. La molecola può avere diversi pesi molecolari: alto, medio o basso. Questa differenza è importante perché il peso molecolare influenza viscosità, penetrazione cutanea, interazione con i recettori cellulari e attività biologiche.

3. Dove si trova nel corpo

L’acido ialuronico è distribuito soprattutto in:

• pelle, dove contribuisce a idratazione, turgore e riparazione;
• liquido sinoviale, dove lubrifica le articolazioni;
• cartilagine, dove partecipa alla resistenza meccanica;
• occhio, in particolare corpo vitreo e superficie oculare;
• tessuto connettivo, vasi, gengive, mucose, cordone ombelicale.

La cute è uno dei principali depositi corporei: con l’età, l’esposizione solare, l’infiammazione cronica e lo stress ossidativo, il contenuto cutaneo di acido ialuronico tende a ridursi.

4. Funzioni principali

L’acido ialuronico agisce formando una sorta di ammortizzatore e lubrificando articolazioni e altre strutture. Inoltre sembra poter influenzare il modo in cui l’organismo reagisce ai traumi. Le sue proposte d’uso includono il trattamento di diversi problemi alle articolazioni, come in caso di artrite reumatoide. Oltre a essere assunto per via orale può anche essere iniettato direttamente all’interno delle articolazioni, ad esempio al ginocchio, o degli occhi (per esempio dopo interventi per l’asportazione della cataratta, il trattamento del distacco della retina o il trapianto di cornea), essere utilizzato come filler in procedure di medicina estetica, il più comune è alle labbra, essere applicato direttamente sulla pelle per trattare ferite, ustioni o ulcere o come emolliente. Infine c’è chi assume acido ialuronico per via orale come rimedio antietà, ma non ci sono prove della sua capacità di combattere lo scorrere del tempo.

• Idratazione: È una “spugna biologica”: richiama e trattiene acqua. Per questo contribuisce a mantenere la pelle più idratata, elastica e compatta.
• Lubrificazione articolare: Nel liquido sinoviale agisce come componente viscoelastica: riduce l’attrito tra le superfici articolari e partecipa all’assorbimento degli urti.
• Riparazione dei tessuti: È coinvolto nei processi di cicatrizzazione, migrazione cellulare, angiogenesi controllata e rimodellamento della matrice extracellulare.
• Protezione oculare: È usato in colliri e lacrime artificiali perché stabilizza il film lacrimale, idrata la superficie oculare e riduce la sensazione di secchezza.
• Comunicazione cellulare: Interagisce con recettori cellulari come CD44 e RHAMM, influenzando proliferazione, migrazione, infiammazione e riparazione.

5. Attività antinfiammatoria

L’acido ialuronico ha un comportamento biologico complesso. In generale:

alto peso molecolare → più protettivo, lubrificante, idratante, tendenzialmente antinfiammatorio;
frammenti a basso peso molecolare → possono comportarsi come segnali di danno tissutale e stimolare risposte infiammatorie.

L’effetto quindi non dipende solo dalla “presenza” della molecola, ma anche da peso molecolare, sede d’azione, dose, formulazione e contesto biologico.

6. Possibili impieghi

• Dermatologia e cosmetica

Creme, sieri, maschere e filler. Serve soprattutto per idratazione, effetto rimpolpante temporaneo, miglioramento della texture cutanea e attenuazione visiva delle rughe superficiali.

• Medicina estetica

I filler dermici a base di acido ialuronico sono usati per riempimento, ridefinizione dei volumi, correzione di rughe e rimodellamento. Devono essere eseguiti da personale medico qualificato.

• Ortopedia

Le infiltrazioni intra-articolari sono usate nella gestione dell’artrosi, soprattutto del ginocchio, con finalità di viscosupplementazione. L’efficacia può variare molto tra pazienti e prodotti.

• Oculistica

Colliri, gel oftalmici e soluzioni lubrificanti per secchezza oculare, irritazione, uso di lenti a contatto o post-intervento.

• Ginecologia e mucose

Gel, ovuli o creme vaginali per secchezza, irritazione, atrofia o supporto alla riparazione mucosale.

• Odontoiatria

Gel o preparati locali per afte, gengiviti, lesioni mucose e supporto alla guarigione.

Integratori orali

Commercializzati per pelle, articolazioni e idratazione. Le evidenze sono interessanti ma non sempre omogenee; in Europa le indicazioni salutistiche devono rispettare i claims autorizzati.

7. Claims EFSA riconosciuti

Punto importante: ad oggi non risultano claims salutistici EFSA autorizzati per l’acido ialuronico come ingrediente alimentare/integratore.

EFSA ha valutato negativamente claims relativi, tra gli altri, al mantenimento delle articolazioni e alla protezione della pelle dalla disidratazione, ritenendo non sufficientemente dimostrato il rapporto causa-effetto per l’autorizzazione del claim.

Nel registro UE, l’acido ialuronico compare con claims non autorizzati. Fra quelli non autorizzati sono inclusi quelli secondo cui l’acido ialuronico:

• contribuisce alla mobilità e alla lubrificazione delle articolazioni:
• aiuta a mantenere la mobilità delle articolazioni e aiuta a mantenerle in salute;
• aiuta a mantenere la pelle in salute e con un aspetto giovanile;
• aiuta a mantenere la pelle idratata;
• all’interno di specifici prodotti, aiuta a lubrificare e a supportare le articolazioni.

L’Efsa ha rigettato tali claim perché le affermazioni in essi contenute non sono supportate dalle prove scientifiche analizzate.

Quindi, in etichetta o comunicazione commerciale, non si dovrebbe affermare che un integratore di acido ialuronico “mantiene le articolazioni sane”, “idrata la pelle dall’interno” o “protegge dalla disidratazione cutanea” come claim salutistico autorizzato, salvo formulazioni che contengano altri nutrienti con claims approvati.

8. Formati in commercio

Si trova come:

• integratori orali: capsule, compresse, stick, bustine, liquidi;
• cosmetici topici: sieri, creme, gel, maschere;;
• colliri: sodio ialuronato in gocce oculari;
• dispositivi medici: gel vaginali, prodotti per mucose, medicazioni;
• iniettabili: filler dermici e infiltrazioni articolari;
• associazioni: collagene, vitamina C, biotina, zinco, condroitina, glucosamina, MSM, ceramidi.

Le forme più comuni sono acido ialuronico e sodio ialuronato, quest’ultimo più stabile e molto usato in cosmetici, colliri e integratori.

9. Avvertenze e controindicazioni

Non risulta che l’assunzione di acido ialuronico possa interferire con farmaci o altre sostanze. Solo in rari casi può scatenare reazioni allergiche; inoltre è bene consultarsi con il proprio medico prima di utilizzare integratori a base di acido ialuronico durante la gravidanza o l’allattamento. In generale, pur essendo ben tollerato, servono alcune cautele.

• Integratori orali

Prudenza in gravidanza, allattamento, età pediatrica, malattie autoimmuni, terapie oncologiche o storia recente di tumori: non perché sia dimostrato un danno certo, ma perché l’acido ialuronico partecipa a processi di proliferazione, migrazione cellulare e rimodellamento tissutale.

• Allergie

Alcuni prodotti, soprattutto più datati o di origine animale, possono derivare da creste di gallo o altre fonti animali. Oggi molti sono ottenuti per fermentazione batterica. Chi ha allergie note deve controllare bene origine e ingredienti.

• Filler estetici

Possibili effetti: gonfiore, ematomi, dolore, noduli, infezione, asimmetrie. Raramente possono verificarsi complicanze vascolari gravi. Vanno eseguiti solo da medici esperti.

• Infiltrazioni articolari

Possibili dolore locale, gonfiore, versamento, reazione infiammatoria transitoria o infezione, anche se rara.

• Colliri

Generalmente sicuri; attenzione a conservanti, contaminazione del flacone e uso dopo interventi oculari senza indicazione medica.

10. Messaggio conclusivo

L’acido ialuronico è una molecola fisiologica essenziale per idratazione, lubrificazione, elasticità e riparazione dei tessuti. È utile in molti ambiti, soprattutto dermatologico, oculistico, articolare e mucosale. Tuttavia, per gli integratori, il messaggio deve restare prudente: l’interesse scientifico esiste, ma EFSA non ha autorizzato claims specifici per pelle o articolazioni. La comunicazione corretta deve quindi distinguere tra ruolo biologico documentato, uso medico/cosmetico e promesse commerciali non autorizzate.

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Di seguito viene riportato l’elenco completo e strutturato dei principali esami di laboratorio, suddivisi tra analisi del sangue e analisi delle urine.

Esami del sangue

• Creatinina sierica: Prodotto di scarto derivante dal metabolismo dei muscoli. Poiché viene eliminata interamente dai reni, un aumento dei suoi livelli nel sangue indica che i reni non filtrano ed eliminano le scorie in modo efficiente.

Tuttavia, l’azotemia è influenzata dall’assunzione di proteine e da molteplici meccanismi non renali (p. es., trauma, infezione, emorragia gastrointestinale, uso di corticosteroidi) e, sebbene indicativa, non fornisce generalmente l’evidenza conclusiva di una disfunzione renale.

• eGFR  (Velocità di Filtrazione Glomerulare Stimata) è un indice fondamentale che misura la capacità dei reni di filtrare il sangue e smaltire i rifiuti. Si calcola tramite un’equazione (come la CKD-EPI) tenendo conto di età e sesso del paziente. Rappresenta l’indice più preciso per stadiare la salute del rene.

Valori di Riferimento e Stadi Renali

• • Un rene sano filtra in media tra 90 e 120 ml/min/1,73m². L’interpretazione clinica segue questi stadi:

• • • Superiore a 90: Funzionalità renale normale o ottimale (in presenza di altri danni renali) (Stadio G1).
    • 60 – 89: Lieve riduzione della funzionalità renale (Stadio G2, comune negli anziani).
    • 45 – 59: Riduzione da lieve a moderata (Stadio G3a).
    • 30 – 44: Riduzione da moderata a grave (Stadio G3b).
    • 15 – 29: Grave riduzione (Stadio G4).
    • <15: Insufficienza renale terminale (Stadio G5).

Valori inferiori a 60 segnalano una perdita importante di efficienza dei reni.

Il valore calcolato attraverso formule matematiche partendo dalla creatinina nel sangue, tenendo conto di età e sesso del paziente. Rappresenta l’indice più preciso per stadiare la salute del rene.

• Azotemia (o BUN – Azoto Ureico): Misura i livelli di azoto ureico nel sangue, un altro prodotto di scarto (digestione delle proteine) che si accumula in caso di ridotta funzionalità renale. Può aumentare in caso di insufficienza renale, ma è influenzata anche dalla dieta iperproteica e dalla disidratazione.

• Acido urico (Uricemia): Misura la concentrazione di acido urico nel sangue, che è lo scarto del metabolismo delle purine (sostanze contenute nel DNA e in molti alimenti, come carne rossa e alcol). Livelli alti possono accumularsi se la filtrazione è ridotta. Livelli elevati sono spesso associati a gotta o calcoli renali.
• Elettroliti (Sodio, Potassio, Calcio, Fosforo): I reni regolano i sali minerali nel corpo (equilibrio elettrolitico). Alterazioni di questi parametri (specialmente del potassio) sono frequenti quando i reni non lavorano bene.
• Microalbuminuria (esame estemporaneo): Spesso richiesto in pazienti diabetici o ipertesi, rileva la presenza di minime quantità di albumina nelle urine per una diagnosi precoce del danno renale.

Esami delle urine

• Esame completo delle urine: Analisi chimica e microscopica che verifica la presenza di elementi anomali (come globuli rossi, globuli bianchi o cristalli) e valuta il peso specifico e il pH.
• Proteinuria e Albuminuria (o Microalbuminuria): Ricerca delle proteine e dell’albumina nelle urine. In condizioni normali le proteine rimangono nel sangue; trovarle nelle urine è un forte indicatore di un danno ai filtri renali (i glomeruli), fondamentale soprattutto nei pazienti con diabete o ipertensione.
• Clearance della creatinina: Test che confronta la quantità di creatinina presente nel sangue con quella eliminata in una raccolta delle urine delle 24 ore. Offre una stima diretta della capacità filtrante complessiva.

Presenza di schiuma insolita nelle urine

La presenza di schiuma nelle urine può essere un fenomeno occasionale e innocuo, ma in alcuni casi può indicare un problema di salute sottostante.

La formazione della schiuma infatti può essere la conseguenza di fuoriuscita rapida delle urine dopo averla trattenuta a lungo, di una lieve disidratazione che ne aumenta la concentrazione, oppure, negli uomini, di piccole quantità di sperma rimaste nell’uretra dopo un rapporto sessuale. A volte, se si vede della schiuma nel wc dopo aver urinato, si dimentica che potrebbe trattarsi, banalmente, di detersivi presenti nell’acqua. La schiuma si forma quando sostanze tensioattive (come le proteine o i sali biliari) alterano la tensione superficiale del liquido, intrappolando l’aria.

Ma la schiuma nelle urine può anche essere legata alla presenza di proteine che, se in concentrazione superiore alla norma, può essere dovuta ad un trauma fisico, all’assunzione di farmaci, ad infezioni ai reni o alle vie urinarie, a malattie che danneggiano i reni, da patologie come il mieloma multiplo o l’amiloidosi. Dopo i 65 anni di età la proteinuria è di solito più frequente, compare anche spesso nelle persone obese o durante la gravidanza.

La presenza di schiuma insolita nelle urine è il segno visivo più comune di una potenziale proteinuria, ma non sempre indica una malattia.

Cause innocue (non patologiche)

Prima di allarmarsi, è importante sapere che molto spesso la schiuma è temporanea e dovuta a fattori fisici o fisiologici:

• Velocità del getto: Una minzione molto rapida o una vescica particolarmente piena possono creare una schiuma meccanica (bolle grandi che svaniscono in pochi secondi).
• Disidratazione: Se si beve poco, l’urina diventa molto concentrata e scura, aumentando la densità dei soluti e favorendo la schiuma.
• Residui di detergenti: I prodotti usati per pulire il WC possono reagire con l’urina e generare schiuma.
• Presenza di sperma: Negli uomini, tracce di liquido seminale rimaste nell’uretra dopo un’eiaculazione possono causare schiuma occasionale.

Malattie associate alla presenza di schiuma nelle urine

Le patologie associate sono:

• Amiloidosi
• Pre-eclampsia
• Sindrome nefrosica
• Fistola vescico-colica
• Infezioni delle vie urinarie
• Glomerulonefrite
• Glomerulosclerosi focale segmentaria
• Mieloma multiplo
• Nefrite lupica

Questo non è un elenco esaustivo, per questo motivo è sempre meglio consultare il proprio medico di fiducia in caso di persistenza dei sintomi.

Quando la schiuma deve preoccupare?

La schiuma è un potenziale campanello d’allarme per i reni se presenta queste caratteristiche:

• Persistenza: Non scompare dopo diversi minuti e si ripresenta a ogni singola minzione, giorno dopo giorno.
• Consistenza: È densa, bianca, simile alla schiuma della birra o a quella di un albume d’uovo montato.
• Sintomi associati: Si accompagna a gonfiore (edema) alle gambe o intorno agli occhi, stanchezza inspiegabile, ipertensione o urine di colore scuro/rosato.

Ad ogni modo, il primo passo da consigliare è un esame completo delle urine con valutazione della proteinuria o del rapporto Albumina/Creatinina (ACR). È un test economico, rapido e indolore che permette di stabilire con certezza se la schiuma è causata da una perdita di proteine o se si tratta di un fenomeno del tutto innocuo.

Per capire meglio la situazione, bisognerebbe capire se

• questa schiuma scompare subito o rimane a lungo nel WC?
• si verifica a ogni minzione o solo al mattino/dopo lo sport?

• si è affetti da pressione alta o diabete? [  

La presenza di schiuma nelle urine di solito non necessita di nessun trattamento, in alcuni casi può essere necessario modificare la cura farmacologica, oppure, in base del problema alla base, si può ricorrere a terapie specifiche. Per alcuni pazienti bisogna intervenire per diminuire la pressione troppo elevata, oppure assumere antibiotici per contrastare un’infezione in corso. In caso di fistole vescico-coliche solitamente viene richiesto un intervento chirurgico.

Per ulteriori chiarimenti è bene rivolgersi a un nefrologo se il problema persiste nel tempo o tende a peggiorare. In particolare, sintomi concomitanti come gonfiore delle gambe, affaticamento, nausea, anoressia, dolori alla schiena, debolezza, sangue nelle urine, un colore o un odore strano delle urine stesse potrebbero indicare un problema renale che richiede il consulto di un medico.

Le donne incinte dovrebbero invece recarsi al pronto soccorso se la presenza di schiuma nelle urine è associata a forti mal di testa, vista offuscata, dolore addominale o aumento della pressione sanguigna.

Puntualizzazioni circa la proteinuria

La proteinuria è la presenza di quantità anomale di proteine nelle urine. In condizioni di salute, i reni filtrano il sangue trattenendo le proteine e lasciando passare solo gli scarti. Valori normali sono inferiori a 150 mg nelle 24 ore. Se il test supera questa soglia, è spesso spia di un malfunzionamento renale.

Valori di Riferimento

La quantità di proteine perse è un indicatore clinico fondamentale:

• Normale: <150 mg nelle 24 ore.
• Microalbuminuria: 30 – 300  mg nelle 24 ore. È l’indice più precoce di nefropatia (in particolare nei pazienti diabetici).
• Macroalbuminuria (Proteinuria conclamata): >300 mg nelle 24 ore.
• Proteinuria nefrosica: >3.5 g nelle 24 ore, associata a gonfiore diffuso (edemi).

Non sempre la proteinuria è indice di malattia; circa le cause principali, queste si dividono in due grandi categorie:

• transitorie e benigne: scompaiono da sole. Possono essere scatenate da febbre, stress emotivo, esposizione a temperature estreme, gravidanza o forte sforzo fisico. Esiste anche la proteinuria ortostatica, che si manifesta solo quando si è in piedi e scompare stando coricati.
• patologiche (persistenti):
  • danno renale: glomerulonefrite, infezioni urinarie, pielonefrite.
  • malattie sistemiche: le cause più comuni sono diabete (nefropatia diabetica) e ipertensione.
  • altre patologie: scompenso cardiaco, mieloma multiplo o malattie autoimmuni.

Sintomi

Nelle fasi iniziali o lievi, la proteinuria è asintomatica. Quando i livelli diventano importanti, è possibile riscontrare:]

• urine schiumose: simile alla schiuma del bianco d’uovo, è il segnale visivo più comune.
• gonfiore (edemi): accumulo di liquidi, particolarmente evidente intorno agli occhi (palpebre), alle caviglie e ai piedi.
• stanchezza o crampi: associati a squilibri elettrolitici generali.

Diagnosi e Monitoraggio

Il primo passo per individuarla è il classico esame delle urine tramite stick colorimetrico (esame dipstick). Per un’analisi più precisa, il medico può richiedere:

1. Raccolta delle urine delle 24 ore: Per misurare la quantità esatta di proteine espulse.
2. Rapporto Albumina/Creatinina (ACR): Un test molto diffuso che stima la perdita di albumina su un campione di urina mattutino.

Cura e Gestione

Il trattamento non mira a eliminare le proteine in sé, ma a curare la patologia scatenante.

• Per Diabete e Ipertensione: Il controllo rigoroso della glicemia e della pressione sanguigna è vitale. Spesso si utilizzano farmaci specifici (ACE-inibitori o sartani) che proteggono i reni riducendo la pressione all’interno dei glomeruli.
• Stile di vita: Ridurre l’apporto di sale nella dieta e, se necessario, limitare le proteine assunte con l’alimentazione per non sovraccaricare ulteriormente l’organismo.

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I principali esami di laboratorio includono:

1. Marcatori di Danno Miocardico

Questi esami sono utilizzati principalmente per rilevare un danno alle cellule del muscolo cardiaco (es. infarto).

• Troponina (I o T): È il marcatore più sensibile e specifico per diagnosticare la sofferenza delle cellule cardiache.
• CPK-MB (Creatinchinasi frazione MB): Un enzima che aumenta in caso di danno al miocardio.
• Mioglobina: Una proteina che si rilascia rapidamente nel sangue dopo un danno muscolare, utile per un’identificazione precoce.

2. Marcatori di Scompenso Cardiaco

• BNP e NT-proBNP: Sono sostanze prodotte dal cuore quando è sottoposto a un carico di lavoro eccessivo o a stiramento. Valori elevati sono indicatori chiave di insufficienza cardiaca.

3. Fattori di Rischio Cardiovascolare

Valutano il rischio di sviluppare malattie coronariche e aterosclerosi.

• Profilo Lipidico: Include il Colesterolo Totale, il Colesterolo LDL (colesterolo “cattivo”), il Colesterolo HDL (colesterolo “buono”) e i Trigliceridi.
• Glicemia: Misura i livelli di zucchero nel sangue; valori alterati sono un importante fattore di rischio per il diabete e le cardiopatie.
• Omocisteina: Un aminoacido il cui eccesso nel sangue è associato a un maggior rischio di patologie cardiovascolari.
• Proteina C-Reattiva (PCR): Misura l’infiammazione generale dell’organismo; livelli elevati possono indicare un rischio aumentato di eventi cardiovascolari.

4. Esami di Supporto

• Emocromo completo: Permette di escludere l’anemia, una condizione che costringe il cuore a lavorare più intensamente.
• Creatinina ed Elettroliti: Valutano la funzionalità renale (sodio e potassio sono fondamentali per il ritmo cardiaco).

Per un inquadramento completo, i parametri biochimici vengono solitamente affiancati da esami strumentali come l’elettrocardiogramma (ECG) e l’ecocardiogramma. È sempre opportuno rivolgersi al proprio medico di base o a un cardiologo per stabilire quali esami siano più indicati per il proprio profilo clinico.

Se ti trovi a Napoli, puoi prenotare esami di laboratorio e visite specialistiche tramite il portale di sanità regionale Campania Salute o consultare un centro accreditato dal Servizio Sanitario Nazionale.

Troponine cardiache

Le troponine sono un gruppo di enzimi di natura proteica presenti nel tessuto muscolare striato scheletrico e in quello liscio cardiaco; sono coinvolte nella regolazione della contrazione muscolare che permette il movimento. Esse controllano l’interazione calcio mediata di actina e miosina (miofibrille muscolari). Nel sangue di una persona sana sono quasi assenti; quando il tessuto cardiaco subisce un danno — come in caso di infarto — la troponina T viene rilasciata nel flusso sanguigno, diventando il marcatore diagnostico più affidabile.

Le troponine sono classificate in tre subunità molecolari:

1. TnC (Troponina C), si lega agli ioni calcio
2. TnT (Troponina T), si lega alla tropomiosina, implicata nella contrazione muscolare
3. TnI (Troponina I), si lega alla proteina F-actina

La contrazione muscolare è possibile nel momento in cui aumentano i livelli di calcio e grazie al legame di quest’ultimo con la troponina C. Tale legame comporta l’allontanamento della troponina Iaddove la troponina T fissa il complesso troponinico alle fibre muscolari.

Mentre la troponina TnC è espressa sia dal muscolo cardiaco che da quello scheletrico, la TnI e la TnT sono troponine cardiache specifiche del cuore. Si tratta di proteine miofibrillari contrattili presenti esclusivamente nei miociti cardiaci; la loro composizione biochimica aminoacidica permette di distinguerle in circolo rispetto alla proteina rilasciata dal muscolo scheletrico.

Le troponine cardiache – che sono misurabili con elevata specificità e sensibilità – consentono di effettuare una diagnosi differenziale tra patologie cardiache acute e croniche e di individuare anche danni cardiaci di modesta entità in altre patologie complesse che richiedono trattamenti terapeutici adeguati.

Le evidenze scientifiche dimostrano che, a prescindere dalla patologia principale di cui soffrono, i pazienti con valori elevati di troponina sono maggiormente a rischio di eventi cardiaci maggiori ed altri possibili esiti sia nel breve che nel lungo termine. Tra le due troponine cardiache, la TnT è da considerarsi il marcatore più specifico di danno (ischemico, tossico, meccanico) del miocardio.

L’analisi della concentrazione plasmatica di questi enzimi cardiaci specifici consente di valutare pertanto lo stato di salute del cuore. Le linee guida internazionali emanate dalle società scientifiche di cardiologia stabiliscono, come gold standard biochimico per la diagnosi di IMA (infarto acuto del miocardio), un aumento della concentrazione circolante di troponina cardiaca I o T, anche nei pazienti che non presentano evidenti e specifiche alterazioni all’elettrocardiogramma.

L’implementazione del test della troponina ha permesso inoltre di distinguere nuove condizioni cliniche come l’infarto NSTEMI (Non ST sopraslivellato) che, pur non evidente nel tracciato, presenta una gravità sovrapponibile all’infarto STEMI (ST-sopraslivellato) diagnosticabile anche tramite Ecg.

L’esame della troponina consente anche di svelare danni silenziosi al cuore e quindi di essere predittivo su futuri attacchi cardiovascolari in assenza di segni e sintomi.

I due biomarcatori TnT e TnI sono pertanto dei marcatori che vengono rilasciati con un aumento delle concentrazioni circolanti precoce dopo l’insorgenza del dolore – sintomo caratteristico di infarto – da pochi minuti a circa 3 ore dopo. L’incremento è temporale fino al raggiungimento di un picco di concentrazione entro 24 ore. La diminuzione successiva è graduale e raggiunge concentrazioni osservate anche dopo 7-10 giorni di plateau.

Complesso troponinico

Nella cellula muscolare (cardiomiocita) le troponine si trovano prevalentemente in forma legata, il cosiddetto complesso troponinico, e solo una minima parte si trova anche in forma libera nel citoplasma.

Esse vengono rilasciate nel sangue da parte del tessuto miocardico soltanto in seguito a determinati eventi o insulti che causano un danno cardiaco o un’importante sofferenza del cuore. In caso di infarto del miocardio, ischemia, processi infiammatori, traumi ed esposizione ad agenti tossici le troponine cardiache, misurabili con un esame ematochimico, aumentano notevolmente nel siero.

Le concentrazioni delle troponine cardiospecifiche, che normalmente hanno valori tendenti allo zero e che non sono influenzate da danni al muscolo scheletrico, aumentano entro 3-4 ore dal danno. Raggiunto il picco dopo 4-24 ore, rimangono elevate per 1-3 settimane, offrendo una finestra di rilevamento molto ampia. Questo aumento precoce e prolungato consente sia una diagnosi precoce dell’infarto del miocardio sia una diagnosi tardiva nel caso in cui il paziente abbia tardato a richiedere assistenza. Attualmente, i laboratori utilizzano metodiche “ad alta sensibilità”. Questo approccio permette di identificare minime sofferenze cardiache (anche prima di sintomi conclamati) e di stimare il rischio cardiovascolare generale.

Dosaggio della troponina

Il dosaggio della troponina viene richiesto spesso associato ad altri due biomarcatori cardiaci, la creatina chinasi (CK) e il suo isoenzima (CK-MB) o mioglobina.

I vari enzimi cardiaci vengono rilasciati in circolo in tempi diversi, pertanto, il loro livello dovrebbe essere valutato in relazione alla comparsa di segni e sintomi riconducibili ad una patologia cardiaca acuta, soprattutto in caso di sensazione di oppressione/dolore toracico.

La troponina risulta essere quindi l’indicatore più specifico e il test d’elezione per diagnosticare un infarto. È utile anche per valutare un peggioramento dell’angina pectoris (LINK), il dolore toracico causato da ischemia miocardica transitoria, soprattutto se il sintomo persiste e si manifesta anche a riposo.

Respiro corto e difficoltà respiratoria, battito accelerato, senso di affaticamento, nausea e vomito, sudorazione fredda, capogiri, dolore – a schiena, braccia, mandibola, collo, stomaco – impongono l’esecuzione del test della troponina che viene ripetuto 2-3 volte, a distanza di ore dall’insorgenza del primo episodio sintomatico.

Tempistiche dei prelievi ematici

Gli algoritmi diagnostici prevedono che in pazienti che si presentano in pronto soccorso con segni e sintomi clinici suggestivi di ischemia miocardica, vengano effettuati prelievi ematici all’ingresso, dopo 3 ore (talvolta dopo 1 ora) e a 6 ore.

Se la serie di misurazioni successive presenta valori normali si può escludere che i sintomi siano correlati al cuore. Se invece sono elevati, la gravità clinica è variabile a seconda del danno delle cellule miocardiche, transitorio o permanente.

Il danno acuto, tipico dell’IMA, dipende dalle cinetiche di rilascio. Se l’aumento della troponina è invece costante e di minore entità, il danno miocardico è causato da altre patologie cardiache di carattere cronico.

Valori di troponina

La Troponina T ha una concentrazione plasmatica normale di 0,2 mg/l. Il valore normale di riferimento per la Troponina I è di 0,1 mg/l. In un individuo sano i valori della troponina sono pertanto quasi nulli.

Valori di troponina inferiore al range cut-off del laboratorio di analisi sono considerati fisiologici. Poiché le due troponine sono markers molto sensibili, il loro rialzo è suscettibile anche a sforzi fisici intensi soprattutto in soggetti molto muscolosi. In tal caso, in assenza di sintomatologia suggestiva di infarto, il rialzo della troponina non ha alcun significato clinico patologico.

I livelli di troponina possono aumentare per cause cardiovascolari (infarto, ischemie cardiache, angina pectoris, malattie cardiache infiammatorie, eventi trombotici coronarici, assunzione di farmaci cardiotossici, cardiopatie ipertensive, tachicardia severa) ed extra cardiache. Anche in caso di aritmie, scompenso cardiaco, miocarditi, dissezione aortica ed interventi di cardiochirurgia i valori di troponina possono risultare alti.

Le cause non cardiache che possono determinare elevate concentrazioni di troponina sono ipotiroidismo, ipertensione ed embolia polmonare, ictus, preeclampsia, shock settico, cirrosi epatica, anemia severa, emorragia cerebrale, crisi epilettiche, intossicazione da monossido di carbonio e chemioterapici, rigetto d’organo post trapianto.

L’esame si esegue prelevando un campione di 5 ml di sangue in una provetta contenente gel polimerico con silice micronizzata. La troponina viene misurata secondo il metodo della elettrochemioluminescenza.

La creatinchinasi MB (CK-MB)

La creatinchinasi MB (CK-MB) è una frazione (isoenzima) dell’enzima creatinchinasi (CPK) presente quasi esclusivamente nel muscolo cardiaco. La creatinchinasi è l’enzima che catalizza sia la formazione di ATP partendo da creatinfosfato e ADP, sia il processo inverso. E’ quindi fondamentale per i processi energetici che avvengono all’interno dell’organismo. La determinazione dell’isoforma MB permette di distinguere se l’incremento è dovuto a un danno al muscolo scheletrico o a quello cardiaco. Il suo dosaggio nel sangue viene storicamente e principalmente utilizzato per diagnosticare e monitorare l’infarto del miocardio e i danni al tessuto cardiaco.

• Valori normali: In genere sono compresi tra 0 e 25 UI/L (o tra 0 e 5 ng/mL, a seconda del laboratorio) oppure rappresentano meno del 5% del CPK totale.
• Valori alti: Se la CK-MB è elevata, indica che c’è stato un danno o un’ischemia alle cellule del cuore (infarto).
• Tempistiche: Dopo un danno cardiaco, i livelli di CK-MB iniziano a salire nel sangue dopo 3-6 ore, raggiungono il picco entro circa 18 ore e tornano alla normalità in 2-3 giorni. 

Esami di approfondimento

Oggi, in caso di sospetto infarto o dolore toracico, la CK-MB è stata in gran parte affiancata e talvolta sostituita dalla troponina, considerata un marcatore più specifico e precoce per i danni al cuore.

Nota importante: I range di riferimento esatti possono variare in base al sesso, all’età e alle apparecchiature del laboratorio analisi in cui viene effettuato il prelievo. Per una corretta interpretazione clinica del referto, si invita a consulta sempre il proprio medico di fiducia.

Mioglobina

La mioglobina è una proteina globulare situata all’interno delle cellule del tessuto muscolare scheletrico e cardiaco, la cui funzione principale è quella di immagazzinare e rilasciare l’ossigeno necessario per la contrazione muscolare. Contiene un gruppo eme con un atomo di ferro, elemento che le consente di legare l’ossigeno e che dona alla carne e ai muscoli il loro caratteristico colore rosso.

Funzione biologica

• Riserva d’ossigeno: Accumula l’ossigeno ceduto dall’emoglobina all’interno delle cellule muscolari.
• Rilascio mirato: Cede l’ossigeno immagazzinato ai mitocondri solo in caso di sforzo intenso o grave carenza (ipossia).
• Efficienza metabolica: Permette la continua produzione di energia (ATP) necessaria per il movimento.

Differenze principali con l’emoglobina

• Struttura: La mioglobina è una proteina monomerica a struttura terziaria (singola catena con un solo gruppo eme). L’emoglobina è tetramerica a struttura quaternaria (quattro catene e quattro gruppi eme).
• Affinità: La mioglobina ha un’affinità per l’ossigeno molto più alta rispetto all’emoglobina. Trattiene l’ossigeno con forza e lo cede solo quando la pressione parziale del gas scende a livelli critici.
• Localizzazione: La mioglobina opera esclusivamente all’interno del tessuto muscolare. L’emoglobina si trova nei globuli rossi e trasporta l’ossigeno attraverso il flusso sanguigno.

Rilevanza clinica ed esami

In condizioni normali, la mioglobina si trova solo all’interno dei muscoli. Quando si verifica un danno muscolare o cardiaco, la proteina viene rilasciata nel sangue (mioglobinemia) e successivamente eliminata tramite le urine (mioglobinuria).

• Marcatore cardiaco precoce: Viene dosata nel sangue in caso di sospetto infarto miocardico. I suoi livelli aumentano molto rapidamente (entro 1-3 ore dal danno), risultando cruciale per una diagnosi tempestiva in pronto soccorso.
• Danno muscolare: Livelli elevati si riscontrano anche dopo traumi fisici gravi, ustioni, convulsioni, esercizio fisico estremo o patologie come la rabdomiolisi.
• Tossicità renale: Se rilasciata in grandi quantità nel sangue, la mioglobina può accumularsi nei tubuli renali diventando tossica e causando una grave insufficienza renale.

La mioglobina svolge un ruolo clinico di primaria importanza sia come marcatore diagnostico precoce dell’infarto miocardico acuto, sia come agente causale di grave tossicità renale quando si accumula massicciamente nel sangue.

1. Il ruolo nella diagnosi dell’infarto

In caso di infarto, le cellule del muscolo cardiaco subiscono un danno ischemico (mancanza di ossigeno) e si rompono, rilasciando la mioglobina nel circolo sanguigno.

• Elevata rapidità (Finestra temporale precoce): I livelli di mioglobina aumentano nel sangue molto rapidamente, entro 1-3 ore dall’inizio del dolore al petto. Raggiungono il picco a 8-12 ore e tornano alla normalità entro 24 ore.
• Valore predittivo negativo: Data la sua rapidità di comparsa, se un paziente con dolore toracico mostra valori di mioglobina normali dopo 3-4 ore dall’esordio dei sintomi, è possibile escludere l’infarto con quasi totale certezza.
• Il limite della specificità: La mioglobina è presente sia nel cuore che nei muscoli scheletrici. Un trauma muscolare o uno sforzo fisico intenso possono farla aumentare. Per questo motivo, nei protocolli di pronto soccorso viene sempre affiancata a marcatori più specifici, come la troponina cardiaca (che rimane elevata più a lungo) e l’enzima CK-MB.

2. La tossicità a livello dei reni

Quando il rilascio di mioglobina è massiccio (come nell’infarto esteso o, più frequentemente, nella rabdomiolisi causata da traumi gravi, schiacciamenti o abuso di sostanze), la proteina supera la capacità di filtrazione del rene e diventa fortemente tossica.

Il danno renale acuto (insufficienza renale) avviene attraverso tre meccanismi principali:

• Ostruzione meccanica (Cilindri intratubulari): All’interno dei tubuli renali, specialmente in ambiente acido (urine acide), la mioglobina precipita e si lega a una proteina locale (proteina di Tamm-Horsfall). Questo crea dei veri e propri “tappi” (cilindri) che bloccano il flusso dell’urina all’interno dei nefroni.
• Tossicità tubulare diretta (Stress ossidativo): Il gruppo eme contenuto nella mioglobina rilascia ferro libero. Questo ferro stimola la produzione di radicali liberi dell’ossigeno (ROS), che distruggono direttamente le membrane cellulari delle cellule dei tubuli renali (necrosi tubulare acuta).
• Vasocostrizione e Ischemia: La mioglobina sequestra l’ossido nitrico (un vasodilatatore naturale), provocando la contrazione dei vasi sanguigni renali. Il rene riceve meno sangue, subisce un deficit di ossigeno e peggiora il proprio stato di sofferenza.

Il segno visivo più evidente di questa tossicità è la mioglobinuria, che conferisce alle urine un caratteristico colore scuro “a tipo coca-cola” o bruno-rossastro. Il trattamento d’emergenza principale prevede una massiccia idratazione endovenosa per “lavare” i reni, diluire la mioglobina e alcalinizzare le urine al fine di impedirne la precipitazione all’interno dei tubuli.

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La lipoproteina(a) [Lp(a)] è più pericolosa e aterogena del colesterolo LDL classico perché possiede una speciale proteina aggiuntiva chiamata apolipoproteina(a) che la rende letale per il sistema cardiovascolare attraverso tre meccanismi principali:

• infiammazione e aterosclerosi: trasporta fosfolipidi ossidati altamente infiammatori che penetrano facilmente nella parete delle arterie e vi si depositano.
• rischio di trombosi: la sua struttura imita quella del plasminogeno, una proteina coinvolta nello scioglimento dei coaguli, ostacolando l’attività fibrinolitica e favorendo la formazione di trombi.
• maggiore adesività: si lega in modo più tenace e aggressivo ai componenti della parete dei vasi sanguigni (proteoglicani) rispetto alle LDL ordinarie.

I suoi livelli nel sangue sono determinati per circa il 90% dalla genetica, rimangono stabili per tutta la vita e non risentono in modo significativo di dieta o esercizio fisico;

I dati dicono che

• Circa il 20–25% della popolazione mondialeha livelli elevati
• Circa 1 persona su 5 ha Lp(a) > 50 mg/dL (soglia di rischio)
• Il 5% della popolazione ha livelli molto alti (>120–150 mg/dL) → rischio estremamente elevato

Rischio cardiovascolare (dati forti)

• lp(a) > 50 mg/dl: → +20–30% rischio di eventi cardiovascolari
• lp(a) molto elevata (>100–150 mg/dl): → rischio raddoppiato (2x) di infarto o ictus
• nei soggetti con livelli estremi: → rischio fino a 3–4 volte maggiore
• secondo grandi studi genetici (Mendelian randomization): → la Lp(a) è causale, non solo associata

Placca aterosclerotica e calcificazione

La Lp(a) è particolarmente pericolosa perché:

• trasporta fosfolipidi ossidati → altamente infiammatori
• favorisce la formazione di placca instabile
• stimola la calcificazione vascolare
• interferisce con la fibrinolisi → aumenta il rischio di trombi

Dati:

• Maggiori livelli di Lp(a) → più placca coronarica (TAC coronarica)
• Associata a:
  • aterosclerosi precoce
  • stenosi aortica calcifica (CAVS)
• Nei pazienti con Lp(a) alta: → progressione della placca più rapida

Mortalità

• Lp(a) elevata: → +15–20% mortalità cardiovascolare
• Nei livelli più alti: → aumento significativo di:
  • morte per infarto
  • morte improvvisa
  • ictus fatale
• Studi su larga scala (UK Biobank): → correlazione diretta tra livelli crescenti e mortalità totale

Dato chiave

La cosa più importante da capire è questa:

 Puoi avere colesterolo “normale”… ma Lp(a) alta = rischio comunque elevato

Questo spiega molti casi di:

• infarti “inspiegabili”
• persone sane che sviluppano aterosclerosi
• stenosi valvolare senza cause apparenti

 Soglie di riferimento

• meno di 30 mg/dL → basso rischio
• 30–50 mg/dL → borderline
• 50 mg/dL → rischio aumentato
• 100 mg/dL → rischio alto
• 150 mg/dL → rischio molto alto

C’è poi un altro aspetto fondamentale da capire. I livelli di Lp(a) sono in gran parte determinati geneticamente. Questo significa che, a differenza di altri parametri metabolici, non è così semplice modificarli con dieta o stile di vita. È proprio per questo che per anni è stata considerata una sorta di “condanna biologica”.

Certo, qualcosa si può fare dal punto di vista alimentare, evitando zuccheri, farine raffinate e oli industriali, perché aumentano infiammazione e ossidazione. Questo non abbassa direttamente la Lp(a), ma protegge le arterie.

Gli integratori servono più a ridurre il rischio, non il valore:

• la Vitamina C aiuta i vasi,
• gli Omega-3 riducono l’infiammazione,
• la Nicotinamide Riboside migliora il metabolismo cellulare.

Ma in realtà c’è qualcosa di molto più decisivo su cui possiamo lavorare, perchè un studio pubblicato su BMC Cardiovascular Disorders (aprile 2026)[1]* racconta una storia completamente diversa, e molto più interessante perché il punto non è tanto avere la Lp(a) alta, ma in quale contesto metabolico si inserisce. Lo studio ha seguito 530 pazienti con malattia coronarica per 36 mesi e ha scoperto una cosa che pochi stanno davvero capendo.

La Lp(a), da sola, non è il problema principale. Diventa un problema serio quando si combina con livelli elevati di omocisteina.  Infatti, quando la Lp(a) è elevata, il rischio di eventi cardiovascolari maggiori aumenta in modo significativo, così come il rischio di eventi coronarici acuti. Questo aumento di rischio emerge però in modo chiaro solo nei soggetti che presentano anche livelli medio-alti di omocisteina. Nei soggetti con omocisteina bassa, invece, la stessa Lp(a) elevata non mostra una correlazione significativa con gli eventi cardiovascolari. Quindi, Lp(a) alta e omocisteina alta insieme creano un contesto ad alto rischio. Se uno dei due fattori viene meno, l’equilibrio cambia.

Purtroppo, l’omocisteina viene spesso ignorata; eppure è un parametro strettamente legato al metabolismo della metilazione, dipende dalla disponibilità di vitamine come B6, B12 e folati ed è influenzata da alimentazione, stress e stato infiammatorio; inoltre, a differenza della Lp(a), è un parametro che può essere modificato. Pertanto il rischio cardiovascolare non è un numero fisso, ma il risultato di interazioni complesse. Non è il singolo marker a determinare il destino, ma il contesto in cui quel marker si trova.

Valori ideali:

• Lp(a)  deve essere inferiore 50 mg/dL
• Omocisteina deve essere entro 8 micromoli per litro 

Conclusione

Questo studio del 2026 conferma una cosa che la medicina riduzionista fatica ancora ad accettare. Il corpo non funziona per compartimenti stagni, e, soprattutto, non esistono numeri “buoni” o “cattivi” in senso assoluto. Esistono contesti che amplificano o riducono il rischio.

Se vuoi davvero capire cosa sta succedendo nel tuo organismo, devi smettere di guardare i singoli valori isolati e iniziare a ragionare in termini di sistema.

*Sun T, Zhang W, Fei P, Shi Y, Zhang X. Correlation between elevated Lp(a) levels and cardiovascular risk in coronary heart disease patients with different homocysteine concentrations. BMC Cardiovasc Disord. 2026 Apr 16. doi: 10.1186/s12872-026-05847-0. Epub ahead of print. PMID: 41992155.Sebastian SA, Bimal T, Ayyalu T, Vartak N, Bhatia HS, Tsimikas S. Association of Lp(a) with coronary plaque burden and high-risk plaque features: A meta-analysis of imaging studies. Atherosclerosis. 2026 Apr;415:120706. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2026.120706. Epub 2026 Mar 13. PMID: 41850136.[1] Sun T, Zhang W, Fei P, Shi Y, Zhang X. Correlation between elevated Lp(a) levels and cardiovascular risk in coronary heart disease patients with different homocysteine concentrations. BMC Cardiovasc Disord. 2026 Apr 16. doi: 10.1186/s12872-026-05847-0. Epub ahead of print. PMID: 41992155

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Il ciclo del colesterolo nel corpo è regolato con precisione: le cellule del fegato utilizzano i recettori LDL per ripulire il sangue dal colesterolo cattivo; la proteina PCSK9 interviene legandosi a questi recettori e trascinandoli all’interno della cellula per farli distruggere; con meno recettori disponibili sulla superficie cellulare, il fegato non riesce più a smaltire il colesterolo, che si accumula nei vasi sanguigni. In condizioni di ipercolesterolemia o a causa di predisposizioni genetiche, la PCSK9 può risultare iperattiva. Per questo motivo sono stati sviluppati farmaci specifici chiamati inibitori di PCSK9.

Gli inibitori di PCSK9 sono farmaci biologici capaci di ridurre drasticamente il colesterolo LDL (fino al 50-70%) legando e bloccando l’enzima PCSK9. Questo processo aumenta il numero di recettori epatici deputati a ripulire il sangue dal “colesterolo cattivo”, rivelandosi un’opzione salvavita per pazienti ad altissimo rischio cardiovascolare o con ipercolesterolemia familiare.

Gli inibitori di PCSK9 si dividono in

• Anticorpi Monoclonali: Farmaci come evolocumab (nome commerciale Repatha) e alirocumab (nome commerciale Praluent), somministrati tramite iniezione sottocutanea ogni 2 o 4 settimane. Legano e neutralizzano direttamente la proteina PCSK9 nel sangue. Si somministrano tramite iniezione sottocutanea ogni 2 o 4 settimane.
• RNA Interferente (siRNA): Farmaci come inclisiran bloccano direttamente la produzione epatica di PCSK9, permettendo somministrazioni iniziali e poi ogni 6 mesi dal proprio medico.

Il Repatha (evolocumab) è stato, poco più di una decina di anni fa, il primo anticorpo monoclonale raccomandato dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) per ridurre i livelli elevati di colesterolo nel sangue in soggetti che non riescono a controllare il colesterolo nonostante l’assunzione di dosi ottimali di statine o che non possono assumere statine.

Dovrebbe essere usato in aggiunta ad una dieta sana. Altri ipolipemizzanti (statine ed altre terapie) dovrebbero anche essere utilizzati se tollerati. Repatha è indicato anche per il trattamento di persone con ipercolesterolemia familiare omozigote, una malattia ereditaria rara in cui i livelli di colesterolo LDL (“colesterolo cattivo”) sono più alti del normale dalla nascita. È prevista una iniezione sottocutanea una volta ogni due settimane o una volta al mese.

Il Repatha blocca la proteina PCSK9, che riduce il numero di recettori LDL nel fegato e attraverso quest’azione ne riduce la capacità di rimuovere il colesterolo LDL dal sangue.

L’efficacia di Repatha come agente ipolipemizzante è stata ormai confermata da diversi studi che hanno portato ad una forte spinta verso la semplificazione della prescrizione e studi clinici che ne ampliano i benefici. Gli studi clinici hanno dimostrato che Repatha riduce significativamente il rischio di primi eventi cardiovascolari maggiori (come infarto e ictus) sia in prevenzione primaria che secondaria, portando i livelli di colesterolo LDL a valori molto bassi (mediana di 45 mg/dL).

L’EMA (Agenzia Europea per i Medicinali) ne ha ampliato l’uso per ridurre il rischio cardiovascolare negli adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata.

In Italia, il monitoraggio del farmaco è passato a un sistema interamente tramite Piano Terapeutico (PT) web-based. ed è rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale per pazienti ad altissimo rischio, inclusi coloro con ipercolesterolemia familiare omozigote ed eterozigote, e per pazienti con precedenti eventi cardiovascolari che non raggiungono i target di LDL con le sole statine.

L’alirocumab (nome commerciale Praluent) è un farmaco biotecnologico appartenente alla classe degli inibitori della PCSK9. Consiste in un anticorpo monoclonale umano progettato per ridurre i livelli di colesterolo LDL (colesterolo “cattivo”) nel sangue.

È indicato per ridurre il rischio cardiovascolare e trattare l’ipercolesterolemia in specifici profili di pazienti:

• Pazienti adulti con ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista.

• Pazienti che hanno già subito eventi cardiovascolari (come infarto o ictus).
• Pazienti con ipercolesterolemia familiare (anche nei bambini dagli 8 anni in su).
  Viene solitamente prescritto quando le terapie tradizionali (come le statine) non sono sufficienti o non sono tollerate dal paziente.

Viene somministrato attraverso iniezione sottocutanea (nella coscia, nell’addome o nella parte superiore del braccio); la posologia standard negli adulti prevede un’iniezione ogni 2 o 4 settimane, a seconda del dosaggio e delle necessità del paziente.

Durante le Scientific Sessions 2025 dell’American Heart Association, MSD ha presentato i risultati dello studio CORALreef HeFH, che ha testato un nuovo farmaco orale per il controllo del colesterolo LDL. Il principio attivo si chiama Enlicitide decanoato, un composto sperimentale che rappresenta la prima molecola orale in grado di inibire la proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9), una proteina che riveste un ruolo chiave nell’omeostasi del colesterolo attraverso la regolazione dei livelli del recettore LDL, responsabile dell’assorbimento del colesterolo nelle cellule. L’inibizione di PCSK9 è progettata per prevenire l’interazione di PCSK9 con i recettori LDL. Ciò si traduce in un numero maggiore di recettori LDL disponibili sulla superficie cellulare per rimuovere il colesterolo LDL dal sangue.

I dati condivisi mostrano una riduzione significativa dei livelli di colesterolo LDL in pazienti adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH, dall’inglese heterozygous familial hypercholesterolemia), una delle forme più comuni di colesterolo alto di origine genetica.

Enlicitide è pensato per essere assunto in compresse una volta al giorno, e progettato per abbattere il colesterolo LDL (fino a circa il 60%) ed è indicato per l’ipercolesterolemia e i pazienti ad alto rischio cardiovascolare.

A differenza degli inibitori di PCSK9 già in uso, che vengono somministrati per via iniettiva, Enlicitide è stato progettato per un’assunzione orale, con una formulazione a lunga durata basata su un estere decanoato che prolunga l’effetto del principio attivo nel sangue.

Se approvato, Enlicitide potrebbe diventare il primo inibitore orale di PCSK9 disponibile in commercio. Questo rappresenterebbe un cambiamento importante nella terapia dell’ipercolesterolemia, oggi centrata su statine, ezetimibe e farmaci iniettabili.

Secondo gli esperti presenti alle Scientific Sessions 2025 dell’American Heart Association, il vantaggio principale risiede nella facilità d’uso e nella possibilità di ampliare l’accesso a terapie efficaci per chi oggi non è trattato adeguatamente o è intollerante ai trattamenti standard.

MSD ha annunciato che nuovi studi sono già in corso, con l’obiettivo di valutare Enlicitide anche nella popolazione a rischio cardiovascolare senza mutazioni genetiche ereditarie.

Grosse novità sono attese anche per quanto riguarda la lipoproteina(a) – spesso scritta come Lp(a) –, una particella legata all’apolipoproteina(a) e considerata un forte marcatore genetico di rischio cardiovascolare. Dovrebbero infatti essere in arrivo farmaci rivoluzionari e nuove soglie di rischio clinico. Le scoperte e le novità più rilevanti includono:

• Nuovi farmaci in fase avanzata: Sono in arrivo terapie specifiche basate su RNA interferente (siRNA), che agiscono come “silenziatore genico”, distruggendo l’mRNA necessario per sintetizzare l’apolipoproteina(a), il componente chiave della Lp(a):
• inclisiran (nome commerciale Leqvio), agisce “spegnendo” la proteina PCSK9, che regola il colesterolo nel sangue.
• lepodisiran, somministrato per via sottocutanea, ha dimostrato di ridurre la proteina fino al 96%, con effetti che possono durare fino a 48 settimane.
• olpasiran, “silenziatore genico” dell’RNA necessario per sintetizzare l’apolipoproteina(a), il componente chiave della Lp(a). Studi clinici preliminari, tra cui l’OCEAN(a)-DOSE, hanno dimostrato riduzioni drastiche dei livelli di Lp(a) nel sangue, fino al 100% a seconda del dosaggio.
• muvalaplin agisce interrompendo il legame tra l’apolipoproteina (a) e l’apolipoproteina B, impedendo la formazione stessa della lipoproteina Lp(a)

Per completezza, va citato l’acido bempedoico (venduto con il nome di Nilemdo o in combinazione Nexlizet), un farmaco orale per abbassare il colesterolo. È indicato per i pazienti con ipercolesterolemia che non tollerano le statine o che necessitano di un’ulteriore riduzione dell’LDL, riducendo i rischi di eventi cardiovascolari. A differenza delle statine, l’acido bempedoico è un profarmaco che viene attivato solo nel fegato; agisce inibendo l’enzima ATP citrato-liasi (ACLY), bloccando la sintesi del colesterolo a monte rispetto all’azione delle statine. Non agendo sui muscoli, non provoca i dolori muscolari (mialgie) che spesso si associano alle statine. In monoterapia riduce il colesterolo LDL (colesterolo cattivo) di circa il 25-30%; se associato a statine ed ezetimibe, permette di raggiungere riduzioni del colesterolo LDL superiori al 50%.La prescrizione standard prevede una compressa al giorno, da deglutire intera indipendentemente dai pasti; può essere prescritto a carico del Sistema Sanitario Nazionale (SSN) per pazienti a rischio cardiovascolare moderato, alto o molto alto che non riescono a raggiungere i target di colesterolo prefissati con le sole terapie standard.

Vedi anche

• https://www.amaperbene.it/olpasiran-un-piccolo-rna-interferente-progettato-per-ridurre-la-produzione-di-apolipoproteinaa-risultati-dello-studio-oceana-dose/
• https://www.amaperbene.it/enlicitide-decanoato/
• https://www.amaperbene.it/lepodisiran-ed-altri-agenti-anti-lipoproteinaa-nuove-speranze-contro-il-rischio-cardiovascolare-genetico/
• https://www.amaperbene.it/lipoproteina-a-lpa/

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I GLP-1 RA esercitano ampi effetti antinfiammatori in molteplici organi periferici, tra cui i polmoni, il sistema cardiovascolare, il fegato, l’intestino, i reni, le articolazioni e, come precedentemente citato, il sistema nervoso centrale. Prove provenienti da studi preclinici e clinici supportano il ruolo antinfiammatorio dei GLP-1RA nel sistema cardiovascolare, nel fegato, nei reni e nelle articolazioni. Così come sono stati documentati effetti neuroprotettivi, alla base di diverse condizioni neurodegenerative, tra cui la riduzione dell’aggregazione proteica, il potenziamento dell’autofagia, il miglioramento della funzione mitocondriale, la soppressione della neuro-infiammazione e preservazione dell’integrità sinaptica, con analisi epidemiologiche che suggeriscono una ridotta incidenza di demenza, morbo di Parkinson e sclerosi multipla tra gli utilizzatori a lungo termine di GLP-1RA.Tuttavia, i potenziali effetti antinfiammatori della segnalazione del GLP-1 nel sistema nervoso centrale, nei polmoni e nell’intestino devono ancora essere completamente chiariti e richiedono ulteriori indagini, anche in considerazione del fatto che la terapia con GLP-1RA è associata a un quadro di eventi avversi che ne influenzano sicurezza e tollerabilità.

GLP-1 RA e tollerabilità terapeutica

• Effetti gastrointestinali – Una recente revisione sistematica di 39 studi clinici randomizzati controllati su GLP-1 RA ha mostrato un effetto di classe con aumento del rischio di nausea, reflusso, vomito, diarrea e stitichezza rispetto al placebo in individui senza diabete. Gli eventi avversi gastrointestinali non di rado hanno portato all’interruzione del trattamento farmacologico, sia negli studi clinici randomizzati che nella pratica del mondo reale. In una revisione sistematica di studi clinici randomizzati, il 6,5% di coloro che utilizzavano lo ha interrotto a causa di eventi avversi rispetto al 3,6% di coloro che assumevano placebo. Negli studi a lungo termine è stato dimostrato che la nausea è la causa principale di interruzione, seguita da vomito e diarrea, con rischi molto più bassi associati a stitichezza, fastidio addominale o dolore. Tuttavia, la titolazione più lenta e flessibile ha migliorato l’aderenza e ridotto gli eventi avversi senza compromettere l’efficacia, ma l’ottimizzazione dei programmi di aumento della dose rispetto a un miglioramento della tollerabilità dei GLP-1RA andrà ulteriormente studiata.
• Valutazione dei sintomi gastrointestinali – Nella stragrande maggioranza degli studi, i sintomi sono stati valutati tramite l’auto-segnalazione dei partecipanti che, sebbene semplice, presenta notevoli limitazioni. In futuro, si auspica l’impiego di strumenti abbreviati per la valutazione dell’indice di gravità dei sintomi del tratto gastrointestinale superiore.

Effetti sulla motilità gastrointestinale

L’incidenza di contenuto gastrico trattenuto in individui che utilizzavano un GLP-1RA era del 56% rispetto al 19% di coloro che non utilizzavano GLP-1RA. Nelle tre revisioni sistematiche che hanno documentato un aumento del rischio di ritenzione del contenuto gastrico come causa dell’interruzione prematura dell’endoscopia non è stato identificato alcun aumento del rischio di polmonite ab ingestis. Pertanto, la terapia con GLP-1RA è chiaramente associata a un rischio sostanzialmente aumentato di ritenzione del contenuto gastrico, ma ci sono poche prove che suggeriscano che ciò si traduca in un aumento dell’incidenza di polmonite da aspirazione.

I potenziali rischi di ritenzione gastrica e aspirazione polmonare hanno sollevato il quesito se il trattamento con GLP-1RA dovesse essere interrotto o modificato prima di procedure associate a tale rischio. Le linee guida di consenso multi-società hanno, in generale, raccomandato un approccio individualizzato per decidere se sospendere la terapia con GLP-1RA.

Meccanismi sottostanti ai sintomi gastrointestinali

Nausea, vomito e diarrea in associazione al trattamento con GLP-1RA sono spesso indicati come eventi avversi gastrointestinali e rappresentano prevalentemente l’espressione di uno stato funzionale gastrointestinale alterato.

Infatti, l’agonismo del GLP-1R rallenta lo svuotamento gastrico e sopprime la motilità dell’intestino tenue. Tuttavia, una spiegazione alternativa, ma non reciprocamente esclusiva, è l’interazione diretta dei GLP-1RA con i GLP-1R nelle regioni cerebrali come il tronco encefalico (area postrema, nucleo del tratto solitario), che non sono protette dalla barriera emato-encefalica e sono tipicamente coinvolte nella nausea indotta da farmaci (area chemiosensibile).

Complicanze biliari e pancreatiche – In una revisione sistematica di 55 studi clinici randomizzati, in doppio cieco e controllati, il trattamento con GLP-1RA è stato associato a un aumentato rischio di colelitiasi rispetto al placebo (RR 1,46), ma non di colecistite, colangite o pancreatite. Un dato in contrasto con le iniziali segnalazioni allarmanti del 2011 di casi di pancreatite acuta che hanno portato a forti preoccupazioni di sicurezza ampiamente discusse, limitando temporaneamente l’uso di questi farmaci. Retrospettivamente, il sospetto che i GLP-1RA potesse provocare pancreatite acuta è stato ricondotto ai criteri diagnostici utilizzati (due delle tre caratteristiche seguenti: forte dolore addominale superiore irradiato alla schiena, aumenti di amilasi e/o lipasi e risultati tipici delle procedure di imaging) e al fatto che la terapia con GLP-1RA induce sintomi addominali in un numero di pazienti elevato, così come provoca aumenti di amilasi e/o lipasi non predittivi di pancreatite acuta clinica. Questo conferma il potenziale di bias dei database di segnalazione di eventi avversi quando si manifesta un problema serio e sottolinea quanto importante la ricerca di una farmacovigilanza solida per sospetti eventi avversi con farmaci relativamente nuovi.

Cancro della tiroide

Il carcinoma midollare della tiroide è diventato un motivo di preoccupazione perché la maggior parte dei casi e delle cellule C iperplastiche esprime GLP-1R, ma non ci sono quasi GLP-1R nelle cellule C umane sane (21). È stato quindi ipotizzato un maggior rischio di carcinoma midollare della tiroide con l’uso di GLP-1RA in individui suscettibili, anche se questo potrebbe non essere vero per i soggetti sani.

Una recente valutazione dei dati provenienti da 93 studi clinici di fase 2 e 3 su liraglutide o semaglutide e dati di sorveglianza post-marketing non ha suggerito un’associazione tra il loro uso e il rischio di cancro alla tiroide negli adulti. Tuttavia, una storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide o di neoplasia endocrina multipla di tipo 2 rappresenta una controindicazione all’uso di GLP-1RA.

Retinopatia e altri problemi visivi

Retinopatia diabetica – Il trattamento sottocutaneo con semaglutide ha portato a un aumento del numero di complicanze di retinopatia nello studio sugli esiti cardiovascolari SUSTAIN-6.  Una revisione retrospettiva ha individuato un possibile nesso di causalità nelle maggiori riduzioni della glicemia plasmatica e delle concentrazioni di HbA1c indotte da semaglutide rispetto al trattamento standard. Nuovi studi sono in corso per caratterizzare meglio gli effetti della semaglutide sulla progressione e sulle complicanze della retinopatia.

Neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION) – È una causa improvvisa e indolore di perdita della vista osservata in particolare nei pazienti con DMT2 e deriva dall’ipoperfusione delle arterie ciliari posteriori che irrorano la testa del nervo ottico, portando a danno ischemico ed edema del disco ottico. Colpisce in genere persone di età superiore ai 50 anni ed è fortemente associata a fattori di rischio vascolare come ipertensione, DMT2, iperlipidemia, apnea notturna ostruttiva e problemi strutturali del disco ottico. Le associazioni precedentemente riportate tra NAION e GLP-1 RA derivavano in gran parte da dati osservazionali retrospettivi, intrinsecamente soggetti a bias e fattori confondenti e nessuno di questi studi è stato in grado di stabilire la causalità. L’associazione potrebbe quindi riflettere la maggiore presenza di fattori di rischio negli utilizzatori piuttosto che un effetto del farmaco. In una recente meta-analisi di 20 RCT, l’uso di GLP-1 RA non è risultato associato a un aumento del rischio di eventi a carico del nervo ottico o della vista.

Depressione e altri problemi psichiatrici

Una revisione sistematica di 80 studi clinici randomizzati non ha trovato alcuna associazione tra il trattamento con GLP-1RA e gravi effetti avversi psichiatrici: depressione maggiore, suicidio o psicosi. Inoltre, la terapia con GLP-1RA è stata associata a un miglioramento della qualità della vita correlata alla salute mentale.

Effetti in popolazioni specifiche

Individui giovani – In una meta-analisi di 5 studi che hanno valutato i GLP-1RA in individui più giovani con DMT2, si è verificata un’aumentata incidenza di effetti avversi, ma i tassi di ritiro sono rimasti bassi.

Gravidanza – Negli studi su animali, l’esposizione a GLP-1RA è stata associata a una ridotta crescita fetale, a un ritardo nell’ossificazione scheletrica e a una riduzione dell’aumento di peso materno e del consumo di cibo. Pertanto, non è raccomandato l’utilizzo di GLP-1RA nelle donne che stanno pianificando una gravidanza o che sono attualmente incinte .

Malattia renale con grave compromissione della funzione renale – In questi individui gli effetti avversi gastrointestinali dei GLP-1RA sono più comuni e il loro impiego deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali benefici in questi pazienti.

Anziani – Il tasso di interruzione dei GLP-1RA negli individui anziani sembra elevato, con dati che evidenziano come dopo 24 mesi di follow-up, il 68,2% degli individui di età inferiore a 65 anni aveva interrotto i GLP-1RA, con una percentuale che saliva al 75,3% per quelli di età compresa tra 65 e 74 anni e all’82,6% per quelli di età pari o superiore a 75 anni. Le ragioni di interruzione hanno incluso il costo, l’efficacia variabile, le preferenze del paziente e/o gli effetti avversi gastrointestinali. Altro potenziale rischio negli anziani è la perdita ossea che è stata osservata con semaglutide, sebbene un trattamento combinato con un programma di esercizi sembrerebbe in grado di mitigarne il rischio. Questi rischi “correlati all’età” devono anche essere bilanciati con la riduzione del rischio cardiovascolare associata all’uso di GLP-1RA, che è sempre più pronunciato con l’aumento dell’età.

Riduzione della massa muscolare – Con la perdita di peso indotta dai GLP-1RA si verifica anche una perdita di massa magra e questo ha sollevato preoccupazioni per lo sviluppo di sarcopenia. Tuttavia, per la valutazione della perdita di massa muscolare pochi studi misurano specificamente la massa muscolare e a oggi non è noto se questa perdita di massa magra sia associata a una riduzione della funzionalità fisica. Resta comunque un elemento di attenzione per decidere se iniziare farmaci GLP-1RA in popolazioni di pazienti a maggior rischio di sviluppare una perdita di massa muscolare clinicamente rilevante durante la terapia con agonisti del recettore GLP-1, tra cui gli anziani, i pazienti con uno stile di vita sedentario, quelli con un basso apporto proteico nella dieta e i pazienti che stanno perdendo peso rapidamente.

Paolo Spriano, MD. Agonisti del recettore GLP-1: eventi avversi ed effetti collaterali - Univadis - 20/03/2026.

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L’Orforglipron è un farmaco particolarmente innovativo perché, pur essendo un agonista del recettore GLP-1 (come l’Ozempic o il Wegovy), è una piccola molecola non peptidica.

In dettaglio

• Gli agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1 RA) sono farmaci antidiabetici e per la gestione del peso che mimano l’ormone incretinico GLP-1, migliorando il controllo glicemico e favorendo la perdita di peso. I principali principi attivi includono semaglutide, liraglutide, dulaglutide, exenatide e tirzepatide.
• Questo ormone ha diverse funzioni: agisce sulle aree del cervello che percepiscono la fame, aumentando la sensazione di sazietà dopo i pasti; rallenta la digestione e con essa il rilascio di glucosio nel sangue dagli alimenti; aumenta il rilascio di insulina, ormone che permette alle cellule di assorbire e utilizzare il glucosio; e inibisce il rilascio di glucagone, un altro ormone che in caso di necessità aumenta i livelli di glucosio nel sangue.
•  I GLP-1AR sono farmaci a base peptidica che richiedono iniezioni sottocutanee. Attualmente, l’unico GLP-1RA orale approvato è una formulazione di semaglutide in compresse che, per essere assorbita, richiede di essere miscelata con un potenziatore dell’assorbimento gastrico: il salcaprozato di sodio. La compressa deve essere assunta a stomaco vuoto, almeno 30 minuti prima di mangiare o bere o assumere altri medicinali orali, e con non più di 120 ml di acqua. Nonostante queste accortezze, la formulazione orale di semaglutide ha una biodisponibilità compresa tra appena lo 0,4% e l’1,0%.
• L’Orforglipron appartiene a una nuova classe di GLP-1RA non peptidici orali, sintetizzati chimicamente. Orforglipron è un potente agonista parziale del recettore GLP-1 che, grazie una maggiore attivazione della via dell’AMPciclico (cAMP) rispetto al reclutamento della β-arrestina, potrebbe offrire una desensibilizzazione recettoriale inferiore rispetto agli agonisti completi del recettore GLP-1.
• Orforglipron, essendo una piccola molecola non proteica non prevede restrizioni sulla somministrazione di cibo o acqua.
• Questa caratteristica rappresenta una rivoluzione nel trattamento dell’obesità e del diabete di tipo 2, poiché permette di ottenere un’efficacia simile ai farmaci iniettabili (come Wegovy o Ozempic) attraverso una semplice somministrazione (una pillola) giornaliera.
• A differenza dei citati ben noti agonisti del recettore del GLP-1, che hanno una natura peptidica per cui non possono essere somministrati per via orale perché verrebbero distrutti dai succhi gastrici – ma richiedono il ricorso ad iniezioni (tranne il Rybelsus),

l’Orforglipron è una molecola somministrabile per via orale.

• La sua struttura chimica le permette di essere somministrata per via orale in una singola compressa giornaliera, senza necessitare di enhancers di assorbimento o restrizioni rigorose legate al cibo o all’acqua (es. digiuno), a differenza del semaglutide orale.
• La somministrazione orale del farmaco anziché tramite iniezione migliora indubbiamente l’aderenza del paziente alla terapia.
• Il suo utilizzo inoltre non ha restrizioni dietetiche, il che ne migliora anche la praticità.
• Essendo sintetizzato chimicamente e non tramite processi biotecnologici complessi, è potenzialmente più semplice ed economico da produrre su larga scala.
• Essendo una piccola molecola, è chimicamente più stabile e non richiede la catena del freddo, facilitando la conservazione e la distribuzione.

In sintesi, l’Orforglipron rappresenta un passo avanti nella terapia dell’obesità, offrendo la potenza di un GLP-1 iniettabile in una comoda formulazione in pillola.

• Risultati nella sperimentazione clinica: L’uso di Orforfglipron non ha comportato solamente la perdita di peso (mediamente attorno al 15% del peso corporeo iniziale in 36-72 settimane, in pazienti con obesità o sovrappeso) ma, come già visto con semaglutide, ha portato ad un miglioramento di tutti i parametri cardio metabolici e le condizioni correlate al peso prespecificate (ipertensione, dislipidemia, malattie cardiovascolari o sindrome ostruttiva delle apnee notturne).
  Gli eventi avversi più comuni riportati con Orforfglipron sono stati eventi gastrointestinali, di entità da lieve a moderata e principalmente durante l’incremento della dose.
  Il profilo di sicurezza di Orforfglipron è risultato coerente con quello della classe degli agonisti del recettore GLP-1.
• Vantaggi: Oltre ad avere la stessa efficacia in termini di perdita di peso della semaglutide iniettiva (Wegovy) permette la somministrazione orale in compresse con enormi vantaggi sia in termini praticità e aderenza rispetto alle iniezioni sia di minori effetti collaterali (gastro-intestinali); inoltre non necessita della catena del freddo e si assume indipendentemente dai pasti.
• Effetti collaterali: Simili ad altri GLP-1 RA, gli effetti avversi più comuni sono di natura gastrointestinale, come nausea, diarrea e stitichezza.
• Stato attuale e disponibilità: Il 1 aprile 2026 la Food and Drug Admnistration, l’ente regolatore dei farmaci e dei prodotti alimentari negli Stati Uniti, ha approvato la vendita negli USA. La decisione è arrivata in tempi particolarmente rapidi grazie a un nuovo iter di approvazione, per ora in fase di sperimentazione, chiamato National Priority Voucher (CNPV), che accorcia notevolmente i tempi per i farmaci con un particolare profilo di necessità, riducendole a 50 giorni (una velocità che in parte preoccupa, per l’impossibilità di effettuare valutazioni approfondite). Con le procedure normali, l’agenzia avrebbe avuto tempo fino al gennaio 2027 per esprimersi.
• Indicazioni: Il farmaco potrà quindi essere prescritto alle persone obese che hanno almeno una condizione patologica associata come il diabete di tipo 2 o una malattia cardiaca o renale, in aggiunta a una dieta controllata e all’esercizio fisico. Proposto in compresse, Foundayo (questo il nome commerciale) può essere assunto in dosi crescenti da un minimo di 0,8 milligrammi (mg) al giorno fino a un massimo, per chi lo tollera, di 17,2 mg, ma solo dopo almeno un mese di dosaggi crescenti. Gli effetti collaterali sono quelli già noti con i farmaci iniettabili, e cioè soprattutto nausea, vomito, diarrea e altri disturbi gastrointestinali e altri tutti indicati nel foglietto, che contiene anche un avviso in evidenza relativo all’aumento del rischio di tumori tiroidei.
• Costo stimato: Negli USA, il prezzo previsto oscilla tra i 150 e i 350 dollari al mese a seconda del dosaggio, rendendolo potenzialmente più economico rispetto alle versioni iniettabili. Al momento (aprile 2026), l’Orforglipron non è ancora disponibile in commercio in Italia per cui non ha un prezzo ufficiale di vendita ma è in attesa dell’approvazione finale da parte dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) e della successiva negoziazione con l’AIFA. Si prevede che, una volta approvato, possa essere a carico del paziente (fascia C) se prescritto per il controllo del peso (obesità), similmente ad altri farmaci simili già approvati.

Wharton S, Aronne LJ, Stefanski A, Alfaris NF, Ciudin A, Yokote K, Halpern B, Shukla AP, Zhou C, Macpherson L, Allen SE, Ahmad NN, Klise SR; ATTAIN-1 Trial Investigators. Orforglipron, an Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist for Obesity Treatment. N Engl J Med. 2025 Nov 6;393(18):1796-1806. doi: 10.1056/NEJMoa2511774. Epub 2025 Sep 16. PMID: 40960239. Horn DB, Ryan DH, Kis SG, Alves B, Mu Y, Kim SG, Aberle J, Bain SC, Allen S, Sarker E, Wu Q, Stefanski A, Jouravskaya I; ATTAIN-2 Trial Investigators. Orforglipron, an oral small-molecule GLP-1 receptor agonist, for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (ATTAIN-2): a phase 3, double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet. 2026 Dec 20;406(10522):2927-2944. doi: 10.1016/S0140-6736(25)02165-8. Epub 2025 Nov 20. PMID: 41275875.

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In questo settore la ricerca sta compiendo passi da gigante negli ultimi anni. Tra i farmaci in grado di contrastare il colesterolo cattivo esistono ormai diversi agenti. Risultati molto significativi coinvolgono il PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9).

Enlicitide rappresenta un approccio innovativo all’inibizione di PCSK9 nella terapia ipolipemizzante costituendo il primo macropeptide orale progettato per offrire l’efficacia e la specificità degli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 in una semplice compressa che potrà migliorare gli esiti dell’ASCVD (malattia cardiovascolare aterosclerotica) e della ipercolesterolemia familiare eterozigote per milioni di persone nel mondo modificando l’evoluzione naturale della malattia.

PCSK9 è un enzima di 692 aminoacidi che regola la degradazione dei recettori LDL (colesterolo “cattivo”) nel fegato; detta proteina impedisce ai recettori del colesterolo LDL (C-LDL, colesterolo cattivo) di tornare in superficie per smaltire l’eccesso di colesterolo circolante. L’inibizione della PCSK9, tramite farmaci come anticorpi monoclonali o inibitori più recenti, permette di aumentare il riciclo dei recettori LDL, riducendo così significativamente il colesterolo LDL nel sangue. Questi inibitori sono utilizzati per pazienti ad alto rischio cardiovascolare che non raggiungono gli obiettivi terapeutici con le terapie standard, come le statine.

Enlicitide decanoato, nuovo inibitore orale di PCSK9 sviluppato da MSD, ha dimostrato di ridurre in modo significativo il colesterolo LDL sia nei pazienti con rischio cardiovascolare elevato sia in quelli con ipercolesterolemia familiare eterozigote.

Progettato per offrire l’efficacia degli anticorpi monoclonali in una semplice compressa, con un profilo di sicurezza simile al placebo, il farmaco potrebbe rappresentare una svolta nel trattamento dell’aterosclerosi, colmando importanti bisogni terapeutici ancora insoddisfatti.

I risultati sono stati presentati per la prima volta durante le Scientific Sessions 2025 dell’American Heart Association (AHA) (Abstract #4391641) e pubblicati simultaneamente sul Journal of the American Medical Association.

Dopo 24 settimane di trattamento quotidiano, l’analisi ha mostrato che, rispetto ai partecipanti che assumevano placebo, quelli trattati con enlicitide hanno ottenuto:

• riduzione fino al 60% del colesterolo LDL, con un calo mantenuto anche a 52 settimane;
• riduzione del 53% del colesterolo non-HDL, che comprende tutti i tipi di colesterolo tranne l’HDL (“colesterolo buono”);
• riduzione del 50% dell’apolipoproteina B (ApoB), una proteina che trasporta i grassi e le varie forme di colesterolo “cattivo” nell’organismo;
• riduzione del 28% della lipoproteina(a) [Lp(a)], un tipo di lipoproteina geneticamente determinata e considerata un fattore di rischio per le malattie cardiovascolari;
• un tasso di effetti collaterali gravi simile (10% nel gruppo enlicitide contro 12% nel gruppo placebo), con una piccola percentuale di partecipanti che ha interrotto lo studio per effetti collaterali (3% vs 4%).

In questo studio, 7 partecipanti su 10 trattati con enlicitide hanno registrato una riduzione di almeno il 50% del colesterolo LDL e hanno raggiunto valori inferiori a 70 mg/dL; oltre due terzi hanno ridotto il LDL-C di almeno il 50% e raggiunto livelli inferiori a 55 mg/dL.

Informazioni su enlicitide e PCSK9

Enlicitide ha il potenziale per diventare il primo inibitore orale di PCSK9 approvato dalla Fda. È stato progettato per ridurre il C-LDL attraverso lo stesso meccanismo biologico degli attuali inibitori di PCSK9 iniettabili a base di anticorpi monoclonali, ma in forma di compressa da assumere quotidianamente.

Bloccando l’interazione tra PCSK9 e i recettori delle LDL, enlicitide impedisce la degradazione di questi recettori, favorendone il riciclo sulla superficie delle cellule epatiche. Ciò consente al fegato di rimuovere una quantità maggiore di colesterolo LDL dal sangue, con una conseguente riduzione marcata e prolungata dei livelli di colesterolo LDL plasmatico.
A differenza degli anticorpi monoclonali come evolocumab o alirocumab, che sono grandi proteine non assorbibili per via orale perché verrebbero digerite nello stomaco e devono quindi essere somministrate tramite iniezione sottocutanea, enlicitide è una molecola di nuova generazione appartenente alla classe dei peptidi macrociclici. Questa particolare struttura, più piccola e chimicamente stabile di un anticorpo, è progettata per resistere agli enzimi digestivi e all’ambiente acido dello stomaco, consentendole di non essere degradata nel tratto gastrointestinale. In questo modo il farmaco può essere assorbito a livello intestinale e mantenere la capacità di legarsi in modo selettivo alla PCSK9 nel sangue e nel fegato.
Enlicitide è dunque un peptide “ingegnerizzato”, stabile e lipofilo, capace di sopravvivere al passaggio intestinale e di raggiungere il suo bersaglio biologico con un’efficacia paragonabile a quella degli anticorpi, ma con la semplicità di una compressa orale.

Risultati dello studio di Fase 3 CORALreef Lipids

Lo studio CORALreef Lipids dimostra che il trattamento con enlicitide decanoato, inibitore orale di PCSK9 da assumere una volta al giorno, ha portato a una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante del colesterolo LDL (C-LDL) del 55,8% (analisi primaria; IC 95%: -60,9, -50,7, p<0,001) e del 59,7% in una ri-analisi post-hoc (IC 95%: -62,3, -57,1, p<0,001) rispetto al placebo alla settimana 24.

Nello studio CORALreef Lipids gli adulti affetti da o a rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), già in trattamento con terapie ipolipemizzanti di base o con documentata intolleranza alle statine, che hanno ricevuto enlicitide orale una volta al giorno, ha fatto registrare una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante del C-LDL alla settimana 24 (endpoint primario), oltre a una riduzione significativa e mantenuta fino a un anno del C-LDL (settimana 52).

Enlicitide ha inoltre mostrato riduzioni statisticamente significative negli endpoint secondari, tra cui il colesterolo non-HDL (non-HDL-C), l’apolipoproteina B (ApoB) e la lipoproteina(a) [Lp(a)] alla settimana 24. Il profilo di sicurezza complessivo è risultato comparabile al placebo. È stata osservata un’elevata aderenza al trattamento dello studio (97%) e alle istruzioni di somministrazione (≥97%) in tutti i gruppi di intervento.

A un anno, enlicitide ha mostrato una riduzione mantenuta nel tempo e statisticamente significativa del C-LDL pari al 47,6% (analisi primaria; IC 95%: -52,7, -42,5, p<0,001) e del 52,4% (rianalisi post-hoc; IC 95%: -55,1, -49,7, p<0,001) rispetto al placebo. Alla settimana 24, enlicitide ha dimostrato riduzioni del colesterolo non-HDL del 53,4% (IC 95%: -55,5, -51,2, p<0,001), di ApoB del 50,3% (IC 95%: -52,1, -48,5, p<0,001) e di Lp(a) del 28,2% (IC 95%: -30,3, -26,0, p<0,001) rispetto al placebo.

Lo studio ha inoltre evidenziato che il 67,5% dei pazienti trattati con enlicitide ha raggiunto l’ambizioso obiettivo predefinito di una riduzione di almeno il 50% del C-LDL, oltreché di una soglia di C-LDL <55 mg/dL (1,42 mmol/L), rispetto all’ 1,2% nel gruppo placebo alla settimana 24.

Enlicitide ha mostrato un profilo di sicurezza simile al placebo. Non sono emerse differenze evidenti tra i gruppi trattati con enlicitide e quelli con placebo in termini di incidenza di eventi avversi, eventi avversi gravi o decessi. Le interruzioni del trattamento dovute a eventi avversi sono risultate basse e comparabili tra enlicitide (3,1%) e placebo (4,1%).

MSD prevede di condividere i dati di questi studi, insieme ai risultati dello studio CORALreef AddOn, con le autorità regolatorie di tutto il mondo.  MSD, conosciuta negli Stati Uniti e in Canada con il nome di Merck & Co., Inc., con quartier generale a Rahway, (New Jersey, USA), è una multinazionale americana leader nel settore farmaceutico.

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Nel presente articolo vengono presi in considerazione, per i risultati ottenuti significativi, tre lavori pubblicati su riviste scientifiche prestigiose. Lo scopo è quello di fare il punto su un argomento di grosso interesse: efficacia cardioprotettiva della semaglutide nei pazienti con diabete tipo 2 ad alto profilo di rischio cardiovascolare.

Deanfield J, Lincoff AM, Kahn SE, Emerson SS, Lingvay I, Scirica BM, Plutzky J, Kushner RF, Colhoun HM, Hovingh GK, Stensen S, Weeke PE, Jeppesen OK, Bravo R, Wu CC, Komuro I, Santini F, Hjelmesæth J, Urina-Triana M, Buscemi S, Ryan DH. Semaglutide and cardiovascular outcomes by baseline and changes in adiposity measurements: a prespecified analysis of the SELECT trial. Lancet. 2025 Oct 22:S0140-6736(25)01375-3. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01375-3. Epub ahead of print. PMID: 41138739.

Nello studio – finanziato dal gigante farmaceutico danese Novo Nordisk, che produce il popolare farmaco per la perdita di peso semaglutide, venduto come Ozempic per il diabete di tipo 2 e Wegovy per l’obesità o i problemi di salute legati al peso – sono stati arruolati in 41 paesi (804 siti), nell’ambito dello studio SELECT, 17.604 pazienti di età pari o superiore a 45 anni, con un BMI di almeno 27 kg/m², che sono stati randomizzati 1:1 a semaglutide 2,4 mg una volta alla settimana o placebo. La semaglutide ha ridotto significativamente l’incidenza di MACE (Major Adverse Cardiovascular Events  o Eventi cardiovascolari avversi maggiori), rispetto al gruppo placebo, con benefici costanti in tutte le categorie di peso corporeo e circonferenza vita basali. Pertanto, lo studio ha dimostrato che gli effetti cardioprotettivi della semaglutide erano indipendenti dall’adiposità basale e dalla perdita di peso e avevano solo una piccola associazione con la circonferenza della vita, suggerendo alcuni meccanismi di beneficio oltre alla riduzione dell’adiposità.

1. McGuire DK, Marx N, Mulvagh SL, Deanfield JE, Inzucchi SE, Pop-Busui R, Mann JFE, Emerson SS, Poulter NR, Engelmann MDM, Ripa MS, Hovingh GK, Brown-Frandsen K, Bain SC, Cavender MA, Gislum M, David JP, Buse JB; SOUL Study Group. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in High-Risk Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025 May 29;392(20):2001-2012. doi: 10.1056/NEJMoa2501006. Epub 2025 Mar 29. PMID: 40162642.

Il trial (“SOUL”) valuta l’efficacia della formulazione orale della semaglutide nel ridurre eventi cardiovascolari maggiori (MACE) in soggetti con diabete di tipo 2 ad alto rischio, ossia con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), malattia renale cronica (CKD) o entrambe.  Lo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, event‐driven, ha considerato 9.650 partecipanti randomizzati (4.825 nel gruppo semaglutide orale + cura standard; 4.825 nel gruppo placebo + cura standard), con   età ≥ 50 anni, diabete tipo 2 con HbA₁c tra 6,5 e 10,0%, e presenza di ASCVD, CKD o entrambe; la dose massima giornaliera della semaglutide orale è stata di 14 mg; follow‐up medio 47,5 ± 10,9 mesi, mediano 49,5 mesi.

Lo studio ha dimostrato che, in pazienti con diabete tipo 2 e malattia cardiovascolare o renale, l’aggiunta di semaglutide orale alla terapia standard ha condotto a una riduzione significativa degli eventi cardiovascolari maggiori. Il profilo di sicurezza è compatibile e favorevole, il che supporta un ruolo della semaglutide orale nel management cardiovascolare nel diabete.

Risultati principali:

• Evento primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale): nel gruppo semaglutide 579/4.825 (12,0%; incidenza 3,1 eventi per 100 pazienti‐anno) vs. placebo 668/4.825 (13,8%; incidenza 3,7 eventi per 100 pazienti‐anno). Hazard ratio (HR) = 0,86; 95% CI 0,77-0,96; P = 0,006.
• Gli esiti secondari (inclusi gli eventi renali confermati) non differivano significativamente tra i gruppi.
• Gli eventi avversi seri erano simili tra i gruppi: incidenza nel gruppo semaglutide ~47,9% vs ~50,3% nel placebo; gli eventi gastrointestinali leggermente più frequenti con semaglutide (5,0% vs 4,4%).
  Interpretazione
• L’assunzione giornaliera della formulazione orale di semaglutide ha ridotto il rischio di MACE del ~14% rispetto a placebo in pazienti con diabete tipo 2 e alto rischio cardiovascolare. (HR 0,86 → 14% di riduzione del rischio relativo)
• Non sono emerse evidenze di aumento dei rischi gravi legati al trattamento in questo contesto.
• Questo risultato estende i benefici cardiovascolari osservati in formulazioni iniettabili di GLP‐1-RA anche alla formulazione orale.

Lo studio presenta dei limiti in quanto

• coinvolge solo pazienti con diabete tipo 2 e alto rischio cardiovascolare (ASCVD o CKD) → generalizzabilità limitata a popolazioni a rischio più basso.
• Anche se l’esito primario è positivo, gli esiti secondari (renali) non hanno mostrato differenza significativa → bisogna cautela sull’effetto renale.
• Partecipanti maggiormente maschi, prove in sottogruppi (es. per etnia, genere) forse limitate.

2. Gallo G, Volpe M. Weekly Journal Scan: Effects of oral semaglutide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and high risk profile. Eur Heart J. 2025 Aug 1;46(29):2934-2936. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf299. PMID: 40296649.

Questo lavoro non è un trial primario ma una “Journal Scan” o panoramica critica/rassegna breve della letteratura (o di uno studio recente) sull’effetto della semaglutide orale nei pazienti con diabete tipo 2 ad alto profilo di rischio cardiovascolare.

Gli autori descrivono e commentano i risultati recenti — in particolare quelli del trial SOUL — focalizzandosi sull’impatto cardiovascolare della semaglutide orale, sulla sua utilità clinica e sulle implicazioni in ambito cardiologico. Essi evidenziano che la formulazione orale di semaglutide offre un’opzione terapeutica non iniettabile, con benefici cardiovascolari analoghi a quelli delle formulazioni iniettabili.

Vengono inoltre discussi punti di forza e limiti, come la selezione dei pazienti, la durata del follow-up, l’effetto nei sottogruppi, e l’importanza dell’integrazione nella pratica clinica cardiometabolica. La rassegna mette in evidenza che, grazie ai risultati in studi controllati (come il SOUL), la semaglutide orale rappresenta una strategia convincente per la riduzione del rischio cardiovascolare nei pazienti con diabete tipo 2 ad alto rischio. Tuttavia gli autori sottolineano la necessità di ulteriori dati “real-world”, su popolazioni meno selezionate, su sottogruppi (es. donne, diverse etnie), e su outcome renali o di insufficienza cardiaca. Tra i limiti rilevati del presente studio è che, essendo una panoramica/ “journal scan”, non fornisce nuovi dati originali ma interpreta quelli esistenti; mancano dati supplementari propri: il focus è commentario, non sperimentale.

In conclusione, la pubblicazione di Gallo e Volpe funge da utile sintesi critica per i cardiologi e diabetologi: sottolinea l’importanza emergente della semaglutide orale nella riduzione del rischio cardiovascolare nei diabetici tipo 2 ad alto rischio, ma rimarca che l’adozione clinica richiede consapevolezza dei contesti di efficacia/sicurezza e delle questioni aperte.

Tutti gli studi sopra riportati avevano l’obiettivo di verificare se la semaglutide orale può ridurre il rischio di eventi cardiovascolari gravi nei pazienti con diabete di tipo 2 e alto rischio (malattia cardiovascolare o renale). Al di là dei limiti, si conferma che

• la semaglutide rappresenta un passo avanti importante nella gestione integrata del diabete e del rischio cardiometabolico;
• la semaglutide orale, oltre a rappresentare un’opzione terapeutica comoda e sicura per pazienti che preferiscono evitare iniezioni, offre benefici simili alle versioni iniettabili nella prevenzione cardiovascolare nei pazienti con diabete tipo 2 ad alto rischio;
• gli effetti cardioprotettivi della semaglutide sono indipendenti dall’adiposità basale e dalla perdita di peso.

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